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Romualdo Caputo » 12.Reazioni di sostituzione nucleofila e di eliminazione – Parte seconda


Sostituzione nucleofila bimolecolare

Sostituzione nucleofila bimolecolare
La reazione del (S)-2-bromobutano con il nucleofilo OH- fornisce come prodotto di sostituzione l’(R)-2-Butanolo, con perdita di Br- come gruppo uscente.
I dati cinetici di questa reazione indicano che la velocità di reazione dipende dalla concentrazione di entrambi i reagenti, cioè la reazione è del secondo ordine (velocità = k [BuBr] [Br-]). Questo suggerisce un meccanismo di reazione bimolecolare. Il termine bimolecolare si riferisce al fatto che nel medesimo stato di transizione due specie subiscono cambiamenti nei legami. I chimici indicano queste reazioni come reazioni SN2 (S sta per sostituzione, N per nucleofila e 2 per bimolecolare).
Una reazione SN2 avviene in un solo stadio: il nucleofilo OH- usa la sua coppia di elettroni non condivisi per attaccare l’atomo di C dell’alogenuro alchilico dalla parte opposta rispetto all’alogeno. Quindi:

  • si forma uno stato di transizione con il legame C-OH parzialmente formato ed il legame C-Br parzialmente rotto; l’atomo di C ed i tre legami restanti hanno una configurazione planare e la carica negativa è delocalizzata
  • si inverte la stereochimica dell’atomo di carbonio chirale
Meccanismo della reazione di sostituzione bimolecolare. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Meccanismo della reazione di sostituzione bimolecolare. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila bimolecolare

Stereochimica della SN2

Come è stato descritto, il complesso attivato allo stato di transizione della reazione SN2 ha un atomo di C legato a cinque gruppi o atomi.
Questo risultato costituisce un’evidenza a favore dell’inversione di configurazione, con la quale si intende la trasformazione della configurazione di uno stereocentro in quella opposta, scoperta nel 1893 da Paul Walden. Tale trasformazione stereochimica, nota appunto come inversione di Walden, può avere luogo solo se si rompono e si riformano legami sullo stereocentro.
Se la specie che subisce inversione ha gli stessi gruppi che aveva prima dell’inversione, il prodotto dell’inversione è l’enantiomero del composto di partenza. Se i gruppi sono differenti, si verifica inversione quando il punto di attacco del nuovo gruppo sullo stereocentro è dalla parte opposta rispetto a quella in cui si trovava il gruppo uscente.
Due esempi di inversione di Walden.

Es. di inversione di Walden. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Es. di inversione di Walden. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Es. di inversione di Walden. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Es. di inversione di Walden. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila monomolecolare

Sostituzione nucleofila monomolecolare SN1

Non tutti gli alogenuri alchilici, però, si comportano allo stesso modo del bromuro di n-butile: consideriamo l’esempio in cui il cloruro di tert-butile reagisce in una miscela di etanolo 80% e acqua 20%, in presenza di idrossido di potassio. Si formano molti più prodotti.
In questo caso la velocità della reazione è proporzionale alla sola concentrazione dell’alogenuro alchilico nella miscela di reazione ed è, invece, indipendente dalla concentrazione del nucleofilo.
Quindi, la reazione si dice del primo ordine (velocità = k [tert-BuCl]).
Questo tipo di reazioni sono chiamate reazioni SN1, dove il numero 1 sta per monomolecolare.

Sostituzione nucleofila monomolecolare. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Sostituzione nucleofila monomolecolare. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila monomolecolare

Sostituzione nucleofila monomolecolare SN1
Una reazione SN1, a differenza delle reazioni SN2, avviene in due stadi:

  1. nel primo, lento si ha la rottura del legame
  2. nel secondo, veloce, si determina la reazione (o le reazioni) del carbocatione, formatosi, con il nucleofilo o con lo stesso solvente (reazioni di solvolisi)

Lo stadio lento (stadio che determina la velocità) prevede la ionizzazione dell’alogenuro alchilico.
Nello stato di transizione dello stadio lento è coinvolta una sola specie e, pertanto, la reazione è classificata come reazione monomolecolare.

Stadio lento della reazione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Stadio lento della reazione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila monomolecolare

Decorso della SN1

Come è stato descritto, la reazione del nostro esempio ha luogo in etanolo e acqua, entrambi solventi dalle buone capacità ionizzanti. Infatti, questi solventi (detti solventi protici) promuovono la ionizzazione dei legami polari perché sono capaci di solvatare sia il catione sia l’anione che vengono a formarsi.
L’energia necessaria alla rottura del legame C-Cl è fornita dalle interazioni elettrostatiche delle estremità negative dei dipoli dei legami ossigeno-idrogeno con il carbocatione ed, altresì, delle estremità positive di questi dipoli con lo ione cloruro.
I prodotti mostrati nell’equazione relativa alla reazione del cloruro di tert-butile in etanolo e acqua derivano, infatti, da reazioni del carbocatione che si è formato nello stadio lento con i solventi e con lo ione idrossido.
Prodotti della reazione SN1.

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Prodotti della reazione SN1. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Prodotti della reazione SN1. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila monomolecolare

Stereochimica della reazione SN1
Prendiamo ad esempio l’idrolisi dell’(S)-3-bromo-3-metilesano: essa procede in due stadi di cui quello lento dà luogo ad un carbocatione terziario, planare e solvatato su entrambi i lati da molecole d’acqua.
Quando in una reazione su uno stereocentro si forma un intermedio simmetrico, come ad esempio il carbocatione planare, la chiralità del composto di partenza viene perduta.
I prodotti sono, dunque, i due possibili enantiomeri: se essi si formano in quantità del tutto uguali, il prodotto consiste di una miscela racemica dei due alcoli e non mostra attività ottica.

Idrolisi dell’(S)-3-bromo-3-metilesano. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Idrolisi dell'(S)-3-bromo-3-metilesano. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila monomolecolare

Racemizzazione nella reazione di sostituzione SN1

Non sempre nelle reazioni SN1 si ha una completa racemizzazione.
Per un certo lasso di tempo, una faccia del carbocatione rimane schermata dallo ione del GU (in questo caso il cloruro) che si stacca: si parla in questo caso di coppia ionica, tenuta insieme da una gabbia di molecole di solvente.
In questa situazione, solo le molecole d’acqua sulla faccia del carbocatione opposta a quella protetta dallo ione cloruro possono reagire, e danno origine a inversione.
Se il catione è, invece, abbastanza stabile da sopravvivere a questo stadio, gli ioni diffondono via via più lontano fra loro e le molecole d’acqua riescono ad avvicinarsi anche all’altra faccia del catione e l’attacco dell’acqua può allora avvenire su entrambe le facce.

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


SN2 vs SN1

Competizione fra i meccanismi delle reazioni di sostituzione
Nel procedere da un alogenuro alchilico primario a uno terziario la reazione di sostituzione di alogeno condotta in acetone è via via più lenta.
Questo comportamento può essere spiegato anche in base alla struttura dell’alogenuro alchilico; quest’ultima, infatti, determina quanto alta sarà l’energia dello stato di transizione.
Gli stati di transizione per la reazione bimolecolare diventano progressivamente più affollati quando cresce il numero di gruppi alchilici sull’atomo di carbonio che subisce la sostituzione, ma allora lo stato di transizione della SN2, avendo sempre cinque gruppi che si affollano attorno all’atomo di carbonio centrale, è ad un livello energetico molto alto, e soltanto poche molecole nel sistema avranno energia sufficiente per seguire quel percorso di reazione.
Quando il solvente non è in grado di assistere il processo di ionizzazione, non è percorribile alcun cammino a bassa energia per la sostituzione al carbonio terziario e la reazione è molto lenta.
Pertanto, la reazione SN2 è di fatto impedita per un alogenuro terziario.

Alogenuri alchilici. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Alogenuri alchilici. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


SN2 vs SN1

Competizione fra i meccanismi delle reazioni di sostituzione
Poiché la reazione SN2 è di fatto impedita per un alogenuro terziario, se le condizioni di reazione lo permettono, viene favorito un altro cammino di reazione che passa attraverso la formazione di un carbocatione e che prevede due stadi, cioè una reazione SN1.
Poiché in una reazione SN1 la caratteristica strutturale importante per il complesso attivato allo stato di transizione è lo sviluppo di una separazione di carica tra l’atomo di carbonio, che comincia ad avere un carattere cationico, e il gruppo uscente che si avvia a staccarsi come alogenuro, qualunque fattore che stabilizzi la carica in formazione stabilizza anche il complesso attivato e pertanto abbassa l’energia libera di attivazione necessaria per raggiungere lo stato di transizione.

Energie libere di attivazione per meccanismi SN2 e SN1 di alogenuri alchilici Ii e IIIi

Energie libere di attivazione per meccanismi SN2 e SN1 di alogenuri alchilici Ii e IIIi


SN2 vs SN1

Competizione fra i meccanismi delle reazioni di sostituzione
Maggiore è il numero di gruppi alchilici sull’atomo di carbonio sul quale si forma la carica positiva, più stabile sarà il carbocatione incipiente e minore l’energia di attivazione necessaria alla sua formazione.
Solventi con costanti dielettriche elevate, come l’acqua e l’etanolo, che solvatano l’incipiente carbocatione aiutano pure a stabilizzare il complesso attivato e ad abbassare l’energia di attivazione con conseguente aumento della velocità di reazione.
In conclusione, gli alogenuri alchilici terziari, che danno origine a cationi terziari, in queste condizioni di reazione reagiscono più velocemente dei secondari che, a loro volta, reagiscono più velocemente dei primari.

SN2 vs SN1

Riepilogando…
Se un nucleofilo può avvicinarsi all’atomo di carbonio che porta il gruppo uscente e può cominciare a legarsi a esso prima che si rompa il legame carbonio-alogeno, l’alogenuro alchilico subirà una reazione di sostituzione bimolecolare, SN2.

  • Le reazioni SN2 avvengono (in ordine di velocità decrescente) con gli alogenuri metilici, alogenuri primari e alogenuri secondari.
  • Se, viceversa, l’atomo di carbonio che porta il gruppo uscente è terziario, il nucleofilo non può arrivare abbastanza vicino al sito elettrofilo ingombrato per cominciare a legarsi. Non avviene alcuna reazione, a meno che l’alogenuro non si trovi in un solvente ionizzante: in tal caso, l’alogenuro terziario si ionizza per dare un carbocatione terziario stabile che subisce quindi sostituzione attraverso un meccanismo di tipo SN1.
  • Va notato che gli alogenuri alchilici secondari reagiscono con nucleofili forti secondo un meccanismo SN2 mentre, in solventi ionizzanti ed in assenza di un nucleofilo forte, danno reazioni di solvolisi con meccanismo SN1.

Ancora più in sintesi quindi:

  • per un alogenuro metilico e primario il meccanismo SN2 è favorito da nucleofili forti (OH-, ad es.) e da solventi polari aprotici;
  • per un alogenuro alchilico secondario il meccanismo SN1 è favorito da nucleofili deboli (H2O o ROH) e da solventi polari protici;
  • per alogenuri secondari il meccanismo SN2 è favorito da nucleofili forti e da solventi polari aprotici.

I carbocationi

Piccola digressione
I carbocationi sono tutti planari, ibridati sp2, e con un orbitale p vuoto che si estende sopra e sotto il piano.
Essi sono classificati come primario, secondario e terziario a seconda dei gruppi R legati all’atomo di C carico positivamente.
Come abbiamo detto anche precedentemente, la stabilità dei carbocationi aumenta all’aumentare all’aumentare del numero dei gruppi R.
Questo andamento può essere spiegato in base a due principi:

  • l’effetto induttivo
  • l’iperconiugazione
Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


I carbocationi

Chi sono i carbocationi
In un carbocatione primario, il carbonio che porta la carica positiva, quindi povero di elettroni, è legato ad un solo gruppo alchilico e a due atomi di idrogeno. In un carbocatione secondario, vi sono invece due gruppi alchilici e un solo atomo di idrogeno sull’atomo di carbonio carente di elettroni; in un carbocatione terziario, infine, il C è legato a tre gruppi alchilici.
La stabilità di un carbocatione aumenta con l’aumentare del numero di atomi di carbonio legati al centro positivo: così, un carbocatione terziario è più stabile di uno secondario che, a sua volta, è più stabile di uno primario. Il carbocatione metile è il meno stabile di tutti.
Un carbocatione secondario è più stabile di uno primario perché la carenza di elettroni è in parte compensata dall’effetto elettronrepulsivo di due gruppi alchilici mentre nel carbocatione primario vi è l’effetto di un solo gruppo alchilico che stabilizza meno efficacemente l’atomo di carbonio carente di elettroni.
L’atomo di carbonio cationico è legato a soli altri tre atomi, è trigonale e ibridato sp2: ha quindi un orbitale p vuoto perpendicolare al piano contenente il carbonio e gli altri tre atomi a cui esso è legato.

Stabilità dei carbocationi. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Stabilità dei carbocationi. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Ibridazione di un carbocatione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Ibridazione di un carbocatione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


I carbocationi

L’effetto induttivo
È un effetto elettronico che si trasmette attraverso i legami s stabilizzando le specie quando la densità elettronica è dispersa in grandi volumi.
Nel caso dei carbocationi, tale effetto si traduce nella stabilizzazione della carica positiva ad opera dei gruppi elettron-donatori.
I gruppi alchilici sono gruppi elettron-donatori, in quanto possedendo molti legami s sono più polarizzabili di un atomo di H e quindi possono donare densità elettronica.
Quindi più R sono legati al C che porta la carica positiva, più quest’ultima è delocalizzata ed il carbocatione è più stabile.
L’iperconiugazione
Con questo termine si intende la dispersione della carica mediante sovrapposizione di un orbitale p vuoto con un legame adiacente.
Ad esempio un CH3+ non presenta legami s adiacenti ai quali sovrapporre l’orbitale p vuoto, cosa che invece avviene per un carbocatione secondario che quindi risulta più stabile.

I carbocationi

Altri tipi di carbocationi
Un discorso a parte meritano i:

  • carbocationi benzilici
  • carbocationi vinilici
  • carbocationi arilici

Il primo è caratterizzato da un atomo di carbonio che è a sua volta legato a un anello aromatico: la grande stabilità di carbocationi di questo tipo può essere compresa sulla base della risonanza che ci mostra come la carica positiva sia delocalizzata sull’anello aromatico.
Invece, i carbocationi vinilici ed arilici hanno il C carico positivamente ibridato sp, ancora meno stabile di un primario.
N. B. alogenuri arilici e vinilici, comunque non reagiscono nemmeno con un meccanismo SN2 perché il legame π, elettron-ricco e stericamente ingombrante, impedisce l’attacco da retro del nucleofilo anch’esso elettron-ricco.

Ibridazione di un carbocatione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Ibridazione di un carbocatione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


I carbocationi

Riarrangiamenti dei carbocationi
Nelle reazioni che coinvolgono intermedi carbocationici si osservano spesso prodotti che hanno uno scheletro diverso da quello dei reagenti. Questo comportamento si definisce riarrangiamento (trasposizione) dei legami e può essere spiegato considerando che il carbocatione che si forma è più stabile. Esistono due casi più generali di trasposizione:

  • quella che avviene quando un atomo di H, con i suoi due elettroni di legame (quindi uno ione idruro) con il C (cioè una base), si sposta sul C adiacente che ha una lacuna elettronica (cioè un sito acido). Tale trasposizione è chiamata migrazione di idruro: quando si verifica tra C adiacenti è una migrazione 1,2 di idruro
  • quella di un gruppo CH3, con la sua coppia di elettroni di legame, da un C a quello adiacente. È detta migrazione 1,2 del gruppo metile ma, più in generale, essa è data sia da altri gruppi alchilici sia da gruppi arilici

La prima lascia inalterato lo scheletro della molecola, mentre la seconda modifica lo scheletro molecolare. La differenza di stabilità fra i due carbocationi però non è sempre tale che tutti i carbocationi si trasformino e, perciò, spesso si ottengono miscele dei due carbocationi che potranno reagire entrambi, fornendo quindi miscele di prodotti finali.

Riarrangiamenti dei carbocationi. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Riarrangiamenti dei carbocationi. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


I carbocationi – Riarrangiamenti dei carbocationi

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila

Altri tipi di reazioni di sostituzione nucleofila oltre quella degli alogenuri alchilici per le quali valgono ovviamente le stesse regole fin qui esposte.

Reazione di sostituzione da parte di un anione ossigenato. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Reazione di sostituzione da parte di un anione ossigenato. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Reazione di sostituzione da parte di un carbanione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Reazione di sostituzione da parte di un carbanione. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


Sostituzione nucleofila

Altri tipi di reazioni di sostituzione nucleofila oltre quella degli alogenuri alchilici per le quali valgono ovviamente le stesse regole fin qui esposte.

Reazione di sostituzione da parte dello ione azoturo. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Reazione di sostituzione da parte dello ione azoturo. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Reazione di sostituzione da parte di un’ammina. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008

Reazione di sostituzione da parte di un'ammina. Fonte: Seyhan Eğe, La Chimica Organica Essenziale, Idelson-Gnocchi, 2008


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