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Rita Santamaria » 14.Gluconeogenesi


Sintesi di glucosio

La gluconeogenesi è la sintesi di glucosio a partire da precursori non saccaridici.
Negli animali superiori ha luogo prevalentemente nel fegato ed in piccola parte nella corteccia surrenale.

La gluconeogenesi è attiva principalmente in condizioni di digiuno o durante un intenso sforzo fisico, e consente il mantenimento dei livelli normali di glicemia dopo l’esaurimento del glucosio alimentare e di quello proveniente dal glicogeno epatico.

La gluconeogenesi è fondamentale per rifornire di glucosio il cervello, gli eritrociti, il cristallino, la midollare del surrene, i tessuti embrionali, per tutti questi il glucosio è l’unica o la principale sostanza nutriente.

I precursori del glucosio negli animali sono il lattato, il piruvato, il glicerolo e gli amminoacidi glucogenici (Fig. 1).
Il loro punto di ingresso nella gluconeogenesi è riportato nella Figura 2.

Fig. 1 Precursori del glucosio e relativa via metabolica di provenienza

Fig. 1 Precursori del glucosio e relativa via metabolica di provenienza

Fig. 2 Precursori del glucosio e loro ingresso nella gluconeogenesi

Fig. 2 Precursori del glucosio e loro ingresso nella gluconeogenesi


Gluconeogenesi e glicolisi

La gluconeogenesi non è esattamente l’inverso della glicolisi.

Delle 10 reazioni della gluconeogenesi 7 sono l’inverso della glicolisi e sono catalizzate dagli stessi enzimi ma nella direzione opposta.

3 reazioni della glicolisi sono essenzialmente irreversibili:

  • la n.1 → produzione di glucosio 6-fosfato da glucosio (enzima esochinasi).
  • la n.3 →produzione di fruttosio-1,6-bisfosfato da fruttosio 6-fosfato (enzima fosfofruttochinasi).
  • la n.10→  produzione di piruvato da fosfoenolpiruvato (enzima piruvato chinasi).

Queste reazioni sono caratterizzate da una variazione di energia libera ΔG’° molto negativa.
Nella gluconeogenesi queste reazioni sono catalizzate da enzimi diversi e sono comunemente indicate come le tre deviazioni dalla glicolisi.
Negli animali entrambe le vie sono a localizzazione prevalentemente citosolica.

Prima deviazione

La conversione del piruvato in fosfoenolpiruvato nella gluconeogenesi avviene in due tappe (Figura 3).

La prima tappa è la carbossilazione del piruvato ad ossalacetato.
Questa reazione è catalizzata dalla piruvato carbossilasi e richiede energia, fornita dall’ATP.
La piruvato carbossilasi è un enzima allosterico, il cui gruppo prostetico la biotina funge da trasportatore di CO2.
Questa reazione è una reazione anaplerotica del ciclo dell’acido citrico, necessaria per rifornire il ciclo di ossalacetato.

Nella seconda tappa, l’ossalacetato viene convertito in fosfoenolpiruvato (PEP) in una reazione catalizzata dalla fosfoenolpiruvato carbossichinasi.
La reazione consiste in una decarbossilazione e in una fosforilazione, con il GTP donatore del gruppo fosforico.
La decarbossilazione dell’ossalacetato favorisce la fosforilazione e quindi la formazione del PEP.
In totale, la prima deviazione richiede energia fornita da ATP e GTP.

Fig. 3 Sintesi di fosfoenolpiruvato da piruvato; questa reazione avviene nei mitocondri

Fig. 3 Sintesi di fosfoenolpiruvato da piruvato; questa reazione avviene nei mitocondri


Destino dell’ossalacetato

L’ossalacetato formato nel mitocondrio può avere due destini diversi a seconda se il precursore del glucosio sia il piruvato o il lattato (Figura 4).

Se il precursore è il piruvato, l’ossalacetato viene ridotto a malato nel mitocondrio.
Il malato esce dal mitocondrio e nel citosol viene ossidato ad ossalacetato dalla malato deidrogenasi citosolica NAD-dipendente, generando NADH.
L’ossalacetato viene poi convertito in fosfoenolpiruvato (PEP).

Se il precursore è il lattato, questo viene ossidato a piruvato dalla lattico deidrogenasi generando NADH.
Il piruvato entra nel mitocondrio e viene carbossilato ad ossalacetato. Quest’ultimo viene convertito nel mitocondrio in fosfoenolpiruvato (PEP).
In entrambi i casi, lo scopo è produrre NADH citosolico necessario per la reazione della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi.

Fig. 4 Vie alternative da piruvato a PEP e da lattato a PEP

Fig. 4 Vie alternative da piruvato a PEP e da lattato a PEP


Seconda e terza deviazione

La seconda deviazione è:
Fruttosio-1,6-bisfosfato + H2O → Fruttosio 6-fosfato + Pi
Reazione di idrolisi catalizzata dalla fruttosio 1,6-bisfosfatasi.

La terza deviazione è:
Glucosio 6-fosfato + H2O → Glucosio + Pi
Reazione di idrolisi catalizzata dalla glucosio 6-fosfatasi, enzima presente solo nel fegato e nella corteccia surrenale.

Il glucosio prodotto dalla gluconeogenesi viene trasportato dal flusso sanguigno ai tessuti.

La somma delle reazioni della biosintesi del glucosio è:
2 piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H+ + 4H2O → glucosio + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+

La gluconeogenesi è energeticamente dispendiosa, in quanto per ogni molecola di glucosio sintetizzata dal piruvato si consumano 4 molecole di ATP e 2 di GTP.

Regolazione della gluconeogenesi

Gli enzimi regolatori della via gluconeogenetica sono:

Piruvato carbossilasi
enzima allosterico il cui modulatore positivo è l’acetil-CoA.
In presenza di alti livelli di acetilCoA il piruvato (il precursore dell’acetilCoA) può essere deviato nella gluconegenesi.

Fruttosio 1,6 bisfosfatasi
enzima allosterico i cui modulatori sono:
AMP (modulatore negativo).
ATP (modulatore positivo).

Regolazione coordinata della glicolisi e della gluconeogenesi

La glicolisi e la gluconeogenesi sono due processi coordinati in modo tale che, se nella cellula una via è attiva, l’altra è inattiva.
In entrambe le vie metaboliche l’attività degli enzimi è finemente regolata sia allostericamente (regolazione più rapida) che mediante modificazioni covalenti ormone-dipendenti (regolazione più lenta).

Gli enzimi più regolati sono:

  • la fosfofruttochinasi (PFK-1) nella glicolisi;
  • la fruttosio 1,6 bisfosfatasi nella gluconeogenesi.

Nel fegato sono reciprocamente regolate anche:

  • la piruvato chinasi nella glicolisi;
  • la piruvato carbossilasi nella gluconeogenesi.

Nella figura 5 sono riportati i diversi modulatori allosterici degli enzimi regolatori ed i relativi effetti su entrambe le vie metaboliche.

La carica energetica cellulare determina quale delle due vie deve essere attiva.

Fig. 5 Modulatori allosterici degli enzimi della glicolisi e della gluconeogenesi

Fig. 5 Modulatori allosterici degli enzimi della glicolisi e della gluconeogenesi


Fruttosio 2,6-bisfosfato

Il principale regolatore per entrambe le vie metaboliche è il fruttosio 2,6-bisfosfato.
Il fruttosio-2,6-bisfosfato è un modulatore allosterico

  • positivo della fosfofruttochinasi-1 (PFK-1);
  • negativo della fruttosio 1,6 bisfosfatasi.

Il fruttosio 2,6-bisfosfato attiva la PFK-1 stimolando la glicolisi, mentre inattiva la fruttosio 1,6 bisfosfatasi rallentando la gluconeogenesi.

La concentrazione cellulare del fruttosio 2,6-bisfosfato regola le due vie metaboliche e dipende dalla sua velocità di formazione e di demolizione.
La sintesi del fruttosio 2,6-bisfosfato è promossa dalla fosfofruttochinasi-2 (PFK-2), mentre la degradazione è catalizzata dalla fruttosio 2,6-bisfosfatasi (FBPasi-2) (Figura 6).
La PFK-2 e la FBPasi-2 fanno parte della stessa proteina bifunzionale.

Il bilancio tra le due attività enzimatiche e di conseguenza i livelli di fruttosio 2,6-bisfosfato sono regolati dal glucagone e dall’insulina, i principali ormoni di regolazione del metabolismo (Figura 7).

Fig. 6 La concentrazione del fruttosio 2,6-bisfosfato dipende dalla proteina PFK-2/FBPasi-2

Fig. 6 La concentrazione del fruttosio 2,6-bisfosfato dipende dalla proteina PFK-2/FBPasi-2

Fig. 7 Regolazione ormonale dei livelli di fruttosio 2,6-bisfosfato

Fig. 7 Regolazione ormonale dei livelli di fruttosio 2,6-bisfosfato


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