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Rita Santamaria » 18.Metabolismo del colesterolo. Lipoproteine e trasporto dei lipidi

Struttura e funzioni del colesterolo

Lezione svolta in collaborazione con il Dott. Carlo Irace

Il colesterolo è il più importante lipide steroideo del nostro organismo.
E’ un componente fondamentale delle membrane biologiche nonché precursore di tutti gli ormoni steroidei, dei sali biliari e della vitamina D.
Il nucleo steroideo del colesterolo è costituito da 4 anelli con fusione trans.
Tutti gli atomi di carbonio del colesterolo derivano dalle unità bicarboniose dell’acetato, substrato di partenza per la sintesi isoprenica o terpenica (Figura 1).

Figura tratta da:
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione, 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 1 Struttura molecolare del colesterolo

Biosintesi del colesterolo

La sintesi isoprenica rappresenta uno dei meccanismi più importanti ed efficaci per sintetizzare scheletri carboniosi. I terpeni ed i loro derivati sono infatti tra i composti più abbondanti in natura.

La prima fase produce unità C₅ isopreniche attivate partendo dall’acetato e passando per il mevalonato, ed ha luogo nel citosol.

La seconda fase conduce allo squalene, un terpene a 30 atomi di carbonio, mediante la sintesi isoprenica vera e propria che avviene sulle membrane del reticolo endoplasmatico.

La terza fase, ancora nel reticolo endoplasmatico, prevede la ciclizzazione dello squalene per originare il nucleo steroideo.
Nella Figura 2 sono riportate le fasi principali della sintesi del colesterolo.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 2 Fasi principali della sintesi del colesterolo.

Formazione del mevalonato

Nel citoplasma 3 unità di acetil-CoA sono convertite nel 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) dalla isoforma citosolica dell’enzima HMG-CoA sintasi.
Questo intermedio viene poi ridotto a mevalonato (C₆) dalla HMG-CoA riduttasi, enzima che catalizza la tappa di comando irreversibile della via di biosintesi del colesterolo (Figura 3).

Negli epatociti l’HMG-CoA, prodotto per azione di isoforme diverse della HMG-CoA sintasi, viene convertito nel citoplasma in mevalonato ad opera dell’enzima HMG-CoA riduttasi e nei mitocondri in corpi chetonici ad opera dell’enzima HMG-CoA liasi (Figura 4).

Figure tratte da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 3 Sintesi del mevalonato a partire dall'acetil-CoA

Fig. 4 Destini del 3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA).

Conversione del mevalonato in unità isopreniche

Il mevalonato viene convertito in unità isopreniche attivate mediante tre reazioni consecutive che richiedono ATP (Figura 5).

Due sono le unità C₅ attivate per la sintesi isoprenica:

3-isopentenil pirofosfato;
dimetilallil pirofosfato.

Figura tratta da:
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 5 Tappe per la sintesi delle unità isopreniche attivate

Condensazione delle unità isopreniche

Dalle unità isopreniche attivate viene sintetizzato lo squalene, precursore di tutti i triterpeni (C₃₀), attraverso la sequenza:

C₅ → C₁₀ → C₁₅ → C₃₀

Le unità isopreniche attivate C₅ condensano testa-coda per formare prima geranil pirofosfato (C₁₀) e poi farnesil pirofosfato (C₁₅).

L’unione coda-coda di due molecole di farnesile, catalizzata dalla squalene sintasi, genera infine lo squalene (C₃₀) (Figura 6).

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 6 Condensazione di 6 unità isopreniche e formazione dello squalene

Ciclizzazione dello squalene in nucleo steroideo

La fase finale della biosintesi del colesterolo inizia con la ciclizzazione dello squalene.
Questo processo concertato, catalizzato dalla squalene ciclasi, può avvenire grazie alla formazione dello squalene epossido ad opera di una monossigenasi a funzione mista (squalene monossigenasi).
La ciclasi dispone il substrato in maniera appropriata, consentendo la ciclizzazione intramolecolare che porta alla formazione del lanosterolo (C₃₀), precursore di tutti gli steroidi del mondo animale (Figura 7).

Per la conversione del lanosterolo in colesterolo (C₂₇) occorrono circa 20 reazioni, un processo a più tappe necessario per la rimozione di tre gruppi metilici.

Nella varie fasi della sintesi del colesterolo si consumano:

4 molecole di NADPH;
3 molecole di ATP.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 7 Meccanismo alla base della ciclizzazione concertata dello squalene

Regolazione della sintesi del colesterolo

Il colesterolo può essere assunto con la dieta o essere sintetizzato de novo.
Il fegato ne produce circa 800 mg al giorno.

La velocità della biosintesi di colesterolo dipende dalla sua concentrazione cellulare.
Questa regolazione è mediata da variazioni dell’espressione e dell’attività dell’enzima HMG-CoA riduttasi (Figura 8).

La sintesi del mevalonato rappresenta una tappa fondamentale nel controllo della sintesi endogena di colesterolo.
A questo livello agiscono farmaci di grande interesse quali le statine, inibitori dell’HMG-CoA riduttasi.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 8 Regolazione della sintesi del colesterolo: bilancio tra produzione endogena e assunzione

Riserve di colesterolo

Nel fegato il colesterolo (alimentare e di sintesi) viene esterificato prima di essere trasportato ai tessuti extraepatici.
Un enzima epatico, acilCoA-colesterolo acil transferasi (ACAT), esterifica la funzione –OH del colesterolo con una molecola di acido grasso (Figura 9).

L’esterificazione rende la molecola di colesterolo ancora più lipofila e adatta alla conservazione ed al trasporto tramite lipoproteine plasmatiche.

Anche nei tessuti extra-epatici il colesterolo in eccesso viene esterificato.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 9 Esterificazione del colesterolo

Trasporto dei lipidi: le lipoproteine plasmatiche

Il colesterolo e i triacilgliceroli, sia esogeni che endogeni, sono trasportati nel sangue sotto forma di particelle lipoproteiche.
Si tratta di globuli di grasso circondati da lipidi più polari e proteine che rendono le particelle solubili nel plasma (Figura 10).

Le porzioni proteiche di questi aggregati, note come apoproteine, contengono specifici segnali di riconoscimento per i recettori posti sulla membrana cellulare.

Tutte le lipoproteine sono sintetizzate e secrete dal fegato e dall’intestino.

Figura tratta da:
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 10 Struttura di una lipoproteina plasmatica e trasporto dei lipidi

Lipoproteine plasmatiche

Le particelle lipoproteiche sono classificate essenzialmente in funzione della loro densità secondo questo schema:

Chilomicroni → VLDL → IDL → LDL → HDL

VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
IDL (Intermediate Density Lipoprotein)
LDL (Low Density Lipoprotein)
HDL (High Density Lipoprotein)

I chilomicroni sono i principali trasportatori di triacilgliceroli, mentre le LDL sono i principali trasportatori di colesterolo.
Nelle Figure 11 e 12 sono riportate le caratteristiche principali dei vari tipi di lipoproteine.

Figure tratte da:
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 11 Principali tipi e composizione delle lipoproteine plasmatiche

Fig. 12 Differenze tra alcuni tipi di lipoproteine plasmatiche.

Metabolismo delle lipoproteine e trasporto dei lipidi

I chilomicroni, secreti dall’intestino, trasportano tutti i lipidi e le molecole lipofile assorbite dalla dieta ai vari distretti dell’organismo.
I chilomicroni residui sono poi assorbiti dal fegato, che a sua volta rilascia le VLDL, particelle che trasportano lipidi endogeni prodotti dagli epatociti e lipidi esogeni.
Dopo aver rilasciato i triacilgliceroli ai tessuti periferici, grazie alla specifica interazione tra recettori tissutali e porzioni apoproteiche, le VLDL diventano LDL.
Le LDL sono i principali trasportatori plasmatici di colesterolo ai tessuti extraepatici.

Le HDL, secrete dal fegato, svolgono invece un ruolo inverso.
Esse legano il colesterolo rilasciato nel plasma dal turnover cellulare e lo riportano al fegato dove avviene il catabolismo.
Il trasporto dei lipidi mediato dalle lipoproteine è illustrato in Figura 13.

Figura tratta da:
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 13 Metabolismo delle lipoproteine plasmatiche

LDL e trasporto del colesterolo

La fonte principale di colesterolo per le cellule non epatiche e non intestinali sono le LDL.
Il processo di captazione delle particelle plasmatiche è basato su l’endocitosi mediata da recettore, che riconosce la apolipoproteina B-100 localizzata sulla superficie delle LDL.
Successivamente, la fusione della vescicola con lisosomi causa il rilascio del colesterolo (Figura 14).

La quantità di colesterolo captato dalle cellule periferiche dipende dal grado di espressione del recettore per le LDL, che a sua volta è soggetto ad un accurata regolazione ad opera dei livelli intracellulari degli steroli.

Figura tratta da:
D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig.14 Meccanismo di captazione delle LDL per endocitosi mediata da recettore

Colesterolo nel plasma e ipercolesterolemia

Elevate concentrazioni plasmatiche di colesterolo (ipercolesterolemia) possono causare patologie anche letali, a causa della formazione di placche aterosclerotiche nelle arterie dell’organismo.
L’eccesso di colesterolo è presente sotto forma di LDL.
Al contrario, le HDL, implicate nel trasporto inverso del colesterolo, svolgono un ruolo protettivo.
Pertanto, il rapporto LDL/HDL può essere utilizzato per valutare la suscettibilità allo sviluppo di patologie vascolari come l’aterosclerosi.

L’ipercolesterolemia può essere:

acquisita;
familiare.

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria causata da una mutazione nel gene codificante il recettore per le LDL.
L’assenza del recettore periferico per le LDL causa ipercolesterolemia e aterosclerosi.

Nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, la concentrazione plasmatica totale del colesterolo e delle LDL è marcatamente aumentata.
A causa delle elevate concentrazioni di LDL nel plasma, il colesterolo si deposita in vari tessuti e soprattutto a livello vasale.
La maggior parte degli individui omozigoti per questa patologia muore di arteropatia coronaria durante l’infanzia
Le relazioni tra ipercolesterolemia e aterosclerosi sono riportate nella Figura 15.

Ipercolesterolemia

Fig. 15 Relazione tra metabolismo del colesterolo e ipercolesterolemia

Sali biliari

I sali biliari sono derivati polari del colesterolo.
Rappresentano i principali prodotti di degradazione del colesterolo.
Sono sintetizzati dagli epatociti e si accumulano nella cistifellea (o colecisti), da dove vengono poi riversati nel lume intestinale (Figura 16).
Hanno proprietà detergenti e sono fondamentali per emulsionare ed assorbire i lipidi introdotti con la dieta favorendo l’azione delle lipasi intestinali.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 16 Struttura e sintesi dei principali tipi di sali biliari

Ormoni steroidei

Il colesterolo è il precursore delle 5 classi di ormoni steroidei (Figura 17):

progestinici (C₂₁);
glucocorticoidi (C₂₁);
mineralcorticoidi (C₂₁);
androgeni (C₁₉);
estrogeni (C₁₈).

Sono necessarie numerose reazioni per trasformare il colesterolo nei derivati steroidei.
Le tappe fondamentali riducono il numero di atomi di carbonio da 27 fino ai 18 degli estrogeni.

Gli ormoni steroidei sono potenti segnali molecolari, attivi già a bassissime concentrazioni, che regolano e coordinano un insieme di vitali funzioni metaboliche.

Fig. 17 Tutti gli ormoni steroidei derivano dal colesterolo

Meccanismo di azione degli ormoni steroidei

Gli ormoni steroidei, per le loro proprietà chimico-fisiche e biologiche, hanno un meccanismo di azione peculiare.
Questi steroidi agiscono a livello genico stimolando o inibendo fattori di trascrizione che regolano l’espressione genica (Figura 18).
Le piccole differenze strutturali indirizzano ciascuna molecola verso specifici recettori intracellulari nei tessuti ed organi ormono-responsivi.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 18 Meccanismo molecolare di azione degli ormoni steroidei

Vitamina D

Il colesterolo è anche il precursore della vitamina D, essenziale nel metabolismo del calcio e del fosforo, che si forma per azione della luce ultravioletta (Figura 19).
Anche se chimicamente non è più uno steroide, la vitamina D agisce in modo analogo.
Nei bambini, la carenza di vitamina D causa rachitismo, una malattia delle ossa e della cartilagine molto diffusa in passato.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.