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Rita Santamaria » 16.Metabolismo dei lipidi


Proprietà chimico-fisiche degli acidi grassi

Lezione svolta in collaborazione con il Dott. Carlo Irace

Gli acidi grassi sono costituiti da catene idrocarburiche a differente lunghezza e grado di saturazione, che terminano con un gruppo carbossilico (Figura 1).

Gli atomi di C vengono numerati a partire dalla funzione carbossilica terminale. L’atomo di carbonio metilico più distante viene chiamato carbonio ω.

La posizione dei doppi legami è indicata dal simbolo Δ seguito da un numero all’apice. Alternativamente, la posizione delle insaturazioni può essere indicata dall’estremità distale dell’atomo di carbonio ω. I due numeri separati dai due punti indicano rispettivamente il numero di atomi di carbonio della catena ed il numero di insaturazioni.

Le proprietà degli acidi grassi dipendono dalla lunghezza della catena carboniosa e dal grado di insaturazione. In genere, quanto più corta è la catena e quanto più alto è il grado di insaturazione, tanto più elevata è la fluidità degli acidi grassi e dei loro derivati.

Fig. 1 Acidi grassi a diversa lunghezza della catena carboniosa e del numero di insaturazioni.

Fig. 1 Acidi grassi a diversa lunghezza della catena carboniosa e del numero di insaturazioni.


Triacilgliceroli

Gli acidi grassi sono tra le principali molecole combustibili.
Essi sono immagazzinati in forma di esteri del glicerolo, i triacilgliceroli (grassi neutri o trigliceridi) (Figura 2).

Quando gli acidi grassi vengono mobilizzati da queste forme di riserva, in seguito a specifici segnali ormonali, sono ossidati per soddisfare le richieste energetiche della cellula.

Il principale sito di accumulo dei triacilgliceroli è il citoplasma degli adipociti, cellule specializzate nella sintesi e accumulo delle riserve lipidiche (Figura 3).
Riserve di triacilgliceroli si trovano anche nei tessuti muscolari.

Essendo conservati in forma anidra e ridotta, i triacilgliceroli rappresentano la più importante riserva di energia metabolica a lungo termine (Figura 4).

Figure tratte da: J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 2 Struttura molecolare di un triacilglicerolo.

Fig. 2 Struttura molecolare di un triacilglicerolo.

Fig. 3 Struttura di una cellula adiposa.

Fig. 3 Struttura di una cellula adiposa.


Triacilgliceroli: principale forma di riserva metabolica

Fig. 4 I triacilgliceroli rappresentano la principale forma di riserva energetica dell’organismo.

Fig. 4 I triacilgliceroli rappresentano la principale forma di riserva energetica dell'organismo.


Assorbimento dei lipidi della dieta

La maggior parte dei lipidi della dieta è costituita da triacilgliceroli che devono essere degradati ad acidi grassi per poter essere assorbiti a livello intestinale (Figura 5).

Le lipasi sono enzimi intestinali secreti dal pancreas che, grazie all’azione dei sali biliari, degradano i triacilgliceroli consentendone l’assorbimento.

I sali biliari, sintetizzati nel fegato a partire dal colesterolo, contengono molecole anfipatiche indispensabili per solvatare le molecole lipidiche ed esporle all’azione degli enzimi digestivi.

Nelle cellule della mucosa intestinale, i triacilgliceroli sono risintetizzati e “impacchettati” in particelle lipoproteiche di trasporto, note come chilomicroni, che attraverso il circolo ematico e linfatico trasportano i lipidi della dieta a tutti i distretti dell’organismo.

Figura tratta da: J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 5 Assorbimento dei lipidi della dieta e formazione dei chilomicroni.

Fig. 5 Assorbimento dei lipidi della dieta e formazione dei chilomicroni.


Mobilizzazione degli acidi grassi dai depositi metabolici

Prima di poter essere utilizzati come combustibili, i triacilgliceroli devono essere idrolizzati per rilasciare gli acidi grassi mediante una reazione sottoposta a controllo ormonale.

L’intero processo, noto come lipolisi, ha origine dalla stimolazione di specifici recettori posizionati sulla membrana degli adipociti (Figura 6).

Gli acidi grassi rilasciati nel torrente ematico ad opera di lipasi tissutali, si legano all’albumina sierica che funge da trasportatore, mentre il glicerolo viene captato e metabolizzato dal fegato (Figura 7).

Figure tratte da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 6 Mobilizzazione degli acidi grassi stimolata da specifici segnali ormonali.

Fig. 6 Mobilizzazione degli acidi grassi stimolata da specifici segnali ormonali.

Fig. 7 Processo di lipolisi catalizzato dalle lipasi tissutali.

Fig. 7 Processo di lipolisi catalizzato dalle lipasi tissutali.


Metabolismo lipidico dopo la lipolisi

Nel fegato, il glicerolo può essere convertito in piruvato attraverso la glicolisi o in glucosio attraverso la gluconeogenesi.
Nei tessuti extra-epatici, gli acidi grassi liberati dalla lipolisi sono utilizzati come combustibili metabolici per fornire energia (Figura 8).
Prima di essere trasferiti nei mitocondri, sede del loro catabolismo ossidativo, gli acidi grassi devono essere attivati mediante un legame di tipo tioestere con il coenzima A (CoA).

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 8 Destino del glicerolo e degli acidi grassi derivanti dalla lipolisi.

Fig. 8 Destino del glicerolo e degli acidi grassi derivanti dalla lipolisi.


Attivazione degli acidi grassi

La reazione di attivazione degli acidi grassi ha luogo sulla membrana mitocondriale esterna ed è catalizzata dall’enzima acil CoA sintetasi, che utilizza ATP ed una molecola di coenzima A (Figura 9).

Per rendere possibile questa reazione è necessario rompere due legami fosfoanidridici ad elevata energia attraverso una reazione di adenilazione che origina un intermedio acil adenilato.
Il risultato è la formazione di un legame tioestereo ad elevato potenziale di trasferimento del gruppo acilico, che consente l’attivazione dell’acido grasso.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 9 Formazione degli acil CoA catalizzata dalla Acil CoA sintetasi

Fig. 9 Formazione degli acil CoA catalizzata dalla Acil CoA sintetasi


Trasporto nei mitocondri

Per attraversare la membrana mitocondriale interna, gli acidi grassi a lunga catena attivati vengono enzimaticamente coniugati alla carnitina mediante una reazione reversibile di transesterificazione.

La carnitina è un alcol che può formare un legame estereo ad elevato contenuto energetico con la funzione acilica degli acidi grassi attivati.

La reazione di transesterificazione è catalizzata da specifiche aciltransferasi.

Una translocasi trasporta il complesso acil carnitina all’interno del mitocondrio e permette di riciclare la carnitina
La Figura 10 riassume l’intero processo.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 10 Formazione di acil carnitina e trasporto del complesso all’interno del mitocondrio.

Fig. 10 Formazione di acil carnitina e trasporto del complesso all'interno del mitocondrio.


Degradazione ossidativa degli acidi grassi

La degradazione ossidativa degli acidi grassi attraverso il processo della β-ossidazione converte le molecole in una serie di unità acetiliche attivate (acetil-CoA), che possono essere ulteriormente ossidate nel ciclo dell’acido citrico (Figura 11).

Tutte le reazioni della β-ossidazione avvengono nella matrice mitocondriale e consentono, mediante specifici trasportatori, come il NADH ed il FADH2, di incanalare gli elettroni derivanti dall’ossidazione dei substrati direttamente nella catena di trasporto degli elettroni.

Se l’acido grasso ha un numero dispari di atomi di carbonio, nell’ultimo processo di β-ossidazione si genera una molecola di propionil-CoA, che verrà poi metabolizzata in modo specifico.

Per degradare acidi grassi insaturi e poli-insaturi occorrono strategie catalitiche alternative garantite da enzimi addizionali.

Figura tratta da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 11 I primi tre cicli della degradazione ossidativa del palmitato all’interno dei mitocondri

Fig. 11 I primi tre cicli della degradazione ossidativa del palmitato all'interno dei mitocondri


β-ossidazione degli acidi grassi

Gli acil-CoA vengono degradati attraverso una serie di 4 reazioni sequenziali che compongono ciascun ciclo di β-ossidazione (Figura 12):

  1. Ossidazione catalizzata da una acil CoA deidrogenasi FAD-dipendente con formazione di un trans-Δ2-enoil CoA;
  2. Idratazione dell’enoil CoA con formazione del 3-idrossiacil CoA ad opera della enoil CoA idratasi;
  3. Ossidazione del 3-idrossiacil CoA a 3-chetoacil CoA, catalizzata da una specifica deidrogenasi NAD+-dipendente;
  4. Scissione del 3-chetoacil CoA ad opera del gruppo –SH di una seconda molecola di CoA e formazione di acetil-CoA e di una nuova molecola di acil-CoA accorciata di due atomi di carbonio. Questa reazione è catalizzata dalla β-chetotiolasi.

Le prime tre reazioni della β-ossidazione ossidano il carbonio metilenico in posizione 3 lungo la catena dell’acido grasso a gruppo chetonico.

Si forma quindi un derivato 1,3-dicarbonilico che può essere facilmente scisso per azione della chetotiolasi.

Fig. 12 Sequenza delle 4 reazioni che caratterizzano ciascun ciclo di β-ossidazione

Fig. 12 Sequenza delle 4 reazioni che caratterizzano ciascun ciclo di β-ossidazione


Bilancio energetico

La degradazione ossidativa del palmitato richiede sette cicli di β-ossidazione e genera:

  • 8 molecole di acetil-CoA;
  • 7 molecole di FADH2;
  • 7 molecole di NADH.

Per fosforilazione ossidativa si formano 2,5 molecole di ATP per ogni molecola di NADH riossidata, e 1,5 molecole di ATP per ogni molecola di FADH2 riossidata.
La successiva ossidazione di ciascun acetil-CoA nel ciclo dell’acido citrico produce ulteriori 10 molecole di ATP.
Pertanto, l’ossidazione completa del palmitato produce 106 molecole di ATP (Figura 13).

Fig. 13 Reazione globale e bilancio energetico della degradazione ossidativa del palmitato

Fig. 13 Reazione globale e bilancio energetico della degradazione ossidativa del palmitato


Degradazione ossidativa degli acidi grassi insaturi

La ossidazione di acidi grassi monoinsaturi e polinsaturi, sia endogeni che assorbiti dalla dieta, richiede passaggi addizionali e strategie catalitiche differenti garantite dalla presenza di due proteine enzimatiche mitocondriali, una cis-Δ3-enoil-CoA isomerasi ed una 2,4-dienoil-CoA riduttasi (Figura 14).

Quando l’insaturazione è presente su un atomo di carbonio dispari, è necessaria l’azione catalitica della sola isomerasi.
Se invece il doppio legame è presente su un atomo di carbonio pari, si rende necessaria l’azione sequenziale prima della riduttasi e poi della isomerasi.

Successivamente, la degradazione ossidativa delle catene carboniose prosegue in maniera canonica.

Fig. 14 Attività catalitiche addizionali richieste per la degradazione di acidi grassi insaturi

Fig. 14 Attività catalitiche addizionali richieste per la degradazione di acidi grassi insaturi


Via del propionil-CoA

Sebbene la maggior parte degli acidi grassi sia a numero pari di atomi di carbonio, anche molecole a numero dispari di atomi di carbonio possono essere degradate ossidativamente per produrre energia. In quest’ultimo caso, nel ciclo finale di β-ossidazione si forma una molecola a tre atomi di carbonio, il propionil-CoA. Questa unità tricarboniosa, dopo essere stata convertita in succinil-CoA, entra nel ciclo dell’acido citrico (Figura 15). La via del propionil-CoA consiste di tre reazioni:

  • carbossilazione biotina-dipendente;
  • epimerizzazione;
  • reazione di riarrangiamento intramolecolare.

Quest’ultima reazione di riordinamento molecolare richiede l’enzima mutasi che utilizza il coenzima B12, un derivato della vitamina B12 (cobalammina), che nella tasca catalitica dell’enzima funziona da iniziatore radicalico della reazione (Figura 16).

Figure tratte da: J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino. D.L. Nelson, M.M. Cox, I principi di biochimica di Lehninger, Zanichelli, 4a edizione 2006, traduzione di P. Capini, E. Regola, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig. 15 Via del propionil-CoA

Fig. 15 Via del propionil-CoA

Fig. 16 Reazione di riarrangiamento molecolare catalizzata da enzimi cobalammina-dipendenti

Fig. 16 Reazione di riarrangiamento molecolare catalizzata da enzimi cobalammina-dipendenti


Sintesi dei corpi chetonici

L’acetil-CoA formato nel corso della β-ossidazione degli acidi grassi entra nel ciclo dell’acido citrico solo se il metabolismo glucidico e lipidico sono ben bilanciati.

Nel corso del digiuno o di una intensa attività fisica, i lipidi mobilizzati nei tessuti adiposi ad opera del glucagone e dell’adrenalina, rispettivamente, sono convertiti nelle cellule epatiche in derivati idrosolubili, noti come corpi chetonici.
Questi composti si formano in tre tappe nei mitocondri epatici a partire dalle unità bicarboniose di acetil-CoA quando l’ossalacetato viene utilizzato per il processo di gluconeogenesi (Figura 17).

I corpi chetonici sono una forma idrosolubile di unità acetiliche e rappresentano una importante fonte energetica per molti tessuti (Figura 18).
Nel corso del digiuno, questi composti soddisfano infatti fino al 75% del fabbisogno energetico di alcuni tessuti, come cuore e muscolo.
Il glucosio rimane invece il combustibile preferito dal cervello e dai globuli rossi, sebbene in condizioni di digiuno il cervello si adatti all’utilizzo dei corpi chetonici.

Fig. 17 Struttura e sintesi dei corpi chetonici

Fig. 17 Struttura e sintesi dei corpi chetonici


Metabolismo glucidico e metabolismo lipidico

Fig. 18 Bilanciamento tra metabolismo glucidico e lipidico nel digiuno e nel corso dell’attività fisica

Fig. 18 Bilanciamento tra metabolismo glucidico e lipidico nel digiuno e nel corso dell'attività fisica


Metabolismo dei corpi chetonici

Specifici enzimi extra-epatici degradano i corpi chetonici riformando le unità bicarboniose di acetil-CoA di cui sono costituiti (Figura 19).
Sebbene in condizioni fisiologiche, come il digiuno, la concentrazione ematica dei corpi chetonici può significativamente aumentare, in alcune condizioni patologiche elevate concentrazioni di questi composti possono condurre a morte.
La più comune di queste patologie è la chetosi diabetica, che si riscontra nei pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente (Figura 20).
La mancanza di insulina provoca una marcata produzione di corpi chetonici a livello epatico, mentre la mobilizzazione degli acidi grassi dai depositi adiposi non viene interrotta.
Il risultato è una acidosi di grado elevato che, se non trattata, può compromettere vitali funzioni tissutali, soprattutto nel sistema nervoso centrale. Seguono coma diabetico e morte.

Figure tratte da:
J. Berg, J.L. Tymoczko, L. Stryer, Biochimica, Zanichelli, 6a edizione 2008, traduzione di P.L. Ipata, revisione di E. Melloni, F. Salamino.

Fig 19 Metabolismo lipidico e produzione epatica dei corpi chetonici

Fig 19 Metabolismo lipidico e produzione epatica dei corpi chetonici

Fig. 20 Cheto-acidosi metabolica e patologia diabetica

Fig. 20 Cheto-acidosi metabolica e patologia diabetica


Regolazione del metabolismo lipidico

Bassi livelli di glucosio nel sangue inducono la secrezione di due ormoni, l’adrenalina ed il glucagone che, stimolando specifici recettori tissutali a sette eliche trans-membranarie accoppiati a proteine G, determinano la mobilizzazione dai siti di accumulo e la successiva ossidazione degli acidi grassi.

L’insulina ha invece azione opposta ed i suoi livelli plasmatici aumentano in condizioni post-prandiali.
Questo ormone si lega a recettori specifici ad azione tirosin-chinasica che favoriscono il processo di biosintesi degli acidi grassi.
Un aumento dei livelli ematici di glucosio causa un aumento della secrezione pancreatica di insulina che, con la sua azione, facilita il passaggio del glucosio all’interno delle cellule.
Il glucosio in eccesso viene convertito in glicogeno e depositato come riserva nei muscoli e nel fegato.
A livello epatico, aumentati livelli di glucosio causano un accumulo di malonil-SCoA, substrato di partenza per la sintesi endogena degli acidi grassi, che a sua volta inibisce l’enzima carnitina aciltransferasi, rallentando la velocità di ossidazione dei lipidi.

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