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Giovanni Greco » 4.Proprietà fisiche dei farmaci: acidi e basi polifunzionali, anfoterismo, dimensioni


Acidi e basi polifunzionali

Alcuni farmaci contengono nella loro struttura più funzioni acide o più funzioni basiche.

Gli equilibri acido-base di acidi e basi polifunzionali in soluzioni tampone possono essere trattati con l’equazione di Henderson-Hasselbach.

L’etambutolo, un farmaco antitubercolare, possiede due atomi d’azoto basici. L’acido diprotico coniugato ha pKa1 = 6,3 e pKa2 = 9,5. Quale specie dell’etambutolo prevale a pH 7,4?

La coppia acido-base dell’etambutolo con pKa più vicino a 7,4 è quella dicatione-monocatione con pKa1 = 6,3. Il rapporto tra le due specie è all’incirca 1:10 perché il pH è di circa 1 unità superiore al pKa.
Se trascuriamo il contributo della coppia acido-base associata al pKa2 = 9,5, possiamo stimare che la specie monocationica prevale all’equilibrio nella misura di circa il 90%.

Una risoluzione più accurata di questo problema deve tenere conto di entrambe le coppie acido-base (si consultino i testi elencati come “materiali di studio”).

Equilibri acido-base dell’etambutolo.

Equilibri acido-base dell'etambutolo.


Acidi e basi polifunzionali (segue)

La carbenicillina è un antibiotico β-lattamico dotato di due gruppi carbossilici con pKa1= 2,7 e pKa2 = 3,2.

A pH 7,4 la specie predominante di questo farmaco è quella dianionica. Infatti, il pH di 7,4 è di oltre 2 unità superiore ad entrambi i pKa.

Equilibri acido-base della carbenicillina.

Equilibri acido-base della carbenicillina.


Sostanze anfotere

Le sostanze anfotere contengono nella loro struttura almeno un gruppo acido e almeno un gruppo basico.

Una sostanza anfotera può esistere in soluzione come zwitterione, una specie con due cariche locali di segno opposto e una carica netta uguale a zero.

Esempi di farmaci anfoteri che esistono come zwitterioni sono l’amoxicillina (pKa = 2,4 e pKb = 4,4) e la ciprofloxacina (pKa = 6,0 e pKb = 5,2).

Amoxicillina e ciprofloxacina nello stato di zwitterioni.

Amoxicillina e ciprofloxacina nello stato di zwitterioni.


Sostanze anfotere (segue)

Il punto isoelettrico (pI) è il pH al quale risulta massima la percentuale della forma zwitterionica.
Il pI di una sostanza anfotera si calcola come punto medio tra pKa1 e pKa2. Quindi:

pI = (pKa1 + pKa2)/2

Nel caso dell’amoxicillina il pKa1 è 2,4 mentre il pKa2 è 14 – pKb = 14 – 4,4 = 9,6.
Il suo pI è (2,4 + 9,6)/2 = 6. A questo valore di pH la forma zwitterionica è quella prevalente rispetto alle altre due possibili: cationica e anionica. Praticamente, oltre il 99,9% dell’amoxicillina si trova all’equilibrio come zwitterione.

Usando l’equazione di Henderson-Hasselbach è facile verificare che la specie zwitterionica prevale (> 50%) a valori di pH è compresi tra il pKa1 e il pKa2.
La forma zwitterionica dell’amoxicillina prevale a valori di pH compresi tra 2,4 e 9,6.


Sostanze anfotere (segue)

Nel caso della ciprofloxacina si ha:

pKa1 = 6,0
pKa2 = 14 – pKb = 14 – 5,2 = 8,8

pI = (6,0 + 8,8)/2 = 7,4

La forma zwitterionica di questo farmaco è massima a pH 7,4 e prevale nell’intervallo di pH tra 6,0 e 8,8.


Sostanze anfotere (segue)

Il logD e la solubilità di una sostanza anfotera variano in funzione del pH. Al pH isoelettrico il logD raggiunge il suo valore massimo (che coincide con il logP “intrinseco”) mentre la solubilità raggiunge il suo valore minimo.

Man mano che il pH si allontana dal punto isoelettrico prevalgono le specie ioniche: se il pH < pI prevale la specie cationica; se il pH > pI prevale la specie anionica. In ogni caso il logD diminuirà e la solubilità aumenterà come conseguenza del prevalere di una specie ionica che è più idrofila dello zwitterione.

Caratteristiche fisiche delle tre forme della ciprofloxacina all’equilibrio acido-base.

Caratteristiche fisiche delle tre forme della ciprofloxacina all'equilibrio acido-base.


Sostanze anfotere (segue)

Lo stato di zwitterione può essere vantaggioso per un farmaco.

Essendo privi di carica netta, gli zwitterioni riescono ad attraversare le membrane cellulari più agevolmente di quanto possano fare le specie cationiche e anioniche.

Inoltre, la presenza di cariche parziali nella loro struttura conferisce agli zwitterioni, in genere, una discreta solubilità in acqua, un fattore che favorisce la biodisponibilità orale.

L’amoxicillina e la ciprofloxacina, i farmaci illustrati nelle diapositive precedenti, sono bene assorbiti in seguito a somministrazione orale.

Gli zwitterioni possono attraversare le membrane cellulari più facilmente rispetto a specie dotate di una carica netta.

Gli zwitterioni possono attraversare le membrane cellulari più facilmente rispetto a specie dotate di una carica netta.


Sostanze anfotere (segue)

Un altro vantaggio derivante dallo stato di zwitterione è uno scarso legame con l’albumina plasmatica.

Ne deriva una maggiore concentrazione plasmatica della quota “libera” di farmaco rispetto alla quota “legata”. Questo fatto sposta l’equilibrio di ripartizione plasma/tessuti nella direzione dei tessuti.
La migliore distribuzione tissutale dei farmaci zwitterionici implica maggiori concentrazioni nel loro sito d’azione.

Il legame plasmatico della ciprofloxacina è basso (circa 40%). Anche grazie a questo fatto la ciprofloxacina raggiunge elevate concentrazioni tissutali.

Gli zwitterioni (F) si distribuiscono meglio nei tessuti grazie al loro scarso legame con le proteine plasmatiche (P).

Gli zwitterioni (F) si distribuiscono meglio nei tessuti grazie al loro scarso legame con le proteine plasmatiche (P).


Dimensioni molecolari

Il peso molecolare di un farmaco è spesso adoperato per descrivere in modo approssimativo le sue dimensioni molecolari.

Le dimensioni molecolari governano i processi di diffusione attraverso le membrane cellulari e attraverso pori di varia natura come quelli di seguito elencati:

  • membrane dializzanti
  • porine dei batteri Gram-negativi
  • spazi tra le cellule della mucosa intestinale
  • spazi tra le cellule endoteliali
  • barriera di filtrazione nel glomerulo renale
Superficie molecolare.

Superficie molecolare.

Formula di struttura e peso molecolare dell’aspirina.

Formula di struttura e peso molecolare dell'aspirina.


Dimensioni molecolari (segue)

La velocità di diffusione passiva di un farmaco attraverso una membrana citoplasmatica è inversamente proporzionale alle sue dimensioni molecolari.

A parità di altri fattori (lipofilia, comportamento acido-base) i farmaci con basso peso molecolare sono caratterizzati da un migliore assorbimento nel tratto gastrointestinale e da una più ampia distribuzione nei tessuti e nelle cellule.

Il farmaco più piccolo (a sinistra) diffonde attraverso le membrane cellulari più velocemente del farmaco più grande (a destra).

Il farmaco più piccolo (a sinistra) diffonde attraverso le membrane cellulari più velocemente del farmaco più grande (a destra).


Dimensioni molecolari (segue)

I farmaci possono passare attraverso gli interstizi che separano una cellula dall’altra. Il meccanismo è noto come diffusione o filtrazione paracellulare.

Quasi tutti i farmaci, ad eccezione delle macromolecole come l’albumina, riescono ad attraversare i capillari continui e i capillari fenestrati del glomerulo renale.

In alcuni tessuti (endotelio della barriera ematoencefalica, tubulo del nefrone) i fenomeni di diffusione paracellulare sono trascurabili per la presenza di giunzioni serrate (tight junctions) tra cellule adiacenti. Queste barriere tissutali sono attraversate dai farmaci solo per diffusione passiva attraverso le membrane citoplasmatiche o per trasporto attivo.

In figura: diffusione paracellulare di un soluto (in alto). Questo processo non avviene se il soluto è troppo grande (al centro) o se lo spazio tra le cellule è insufficiente (in basso).

Meccanismo della diffusione paracellulare.

Meccanismo della diffusione paracellulare.


Esercizi

Qual è la specie prevalente della clortetraciclina nel succo gastrico (pH = 1,5)?

Qual è la specie prevalente della clortetraciclina al pH fisiologico di 7,4?

Calcolare il punto isoelettrico della clortetraciclina.

Al punto isoelettrico la clortetraciclina:

  1. raggiunge il massimo valore di logD
  2. prevale come specie anionica
  3. prevale come specie zwitterionica
  4. si scioglie più velocemente
  5. raggiunge il minimo valore di solubilità nel mezzo acquoso

La correlazione tra peso molecolare e dimensioni molecolare è grossolana ma tuttavia molto utile per la sua semplicità. Quali fattori limitano la qualità di tale correlazione?


I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alle proprietà fisiche trattate in questa lezione nei seguenti testi:

G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

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