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Giovanni Greco » 13.Amoxicillina + acido clavulanico


I principali farmaci antinfettivi

Con questa lezione comincia la parte del corso dedicata ai farmaci antinfettivi più utilizzati e/o selezionati tra quelli più innovativi nel campo della chemioterapia. In particolare saranno illustrate le caratteristiche chimiche e farmacologiche dei seguenti farmaci:

  • Amoxicillina + Acido clavulanico
  • Fosfomicina
  • Vancomicina
  • Claritromicina
  • Quinupristina +Dalfopristina
  • Minociclina
  • Streptomicina
  • Rifampicina
  • Cotrimossazolo
  • Ciprofloxacina
  • Metronidazolo
  • Isoniazide
  • Itraconazolo
  • Zidovudina

Amoxicillina + Acido clavulanico

Gli antibiotici beta-lattamici rappresentano la più importante classe di agenti antibatterici per le loro caratteristiche di efficacia e di maneggevolezza.

A partire dall’introduzione della penicillina G nel 1943, la ricerca ha prodotto numerosi antibiotici beta-lattamici in grado di rispondere alle numerose esigenze terapeutiche: potenza, spettro antimicrobico, biodisponibilità orale, farmacocinetica favorevole, buona tollerabilità.

Ovviamente non esiste un unico derivato beta-lattamico dotato simultaneamente di tutte le proprietà sopra elencate. Tuttavia alcuni esponenti di questa classe, come l’amoxicillina + acido clavulanico, il ceftriaxone, l’aztreonam, l’imipenem, ed altri ancora possono essere considerati antibiotici quasi ideali.

Amoxicillina + Acido clavulanico

Amoxicillina + acido clavulanico è un associazione di un antibiotico beta-lattamico con un inibitore delle beta-lattamasi.

Le specialità medicinali contenenti questa combinazione sono tra quelle più prescritte in virtù dell’efficacia antibatterica, dell’ampio spettro d’azione e della maneggevolezza dei due principi attivi.

Le formulazioni di amoxicillina e di acido clavulanico in commercio contengono le due sostanze nella proporzione ponderale di 7:1 (nell’adulto) o di 4:1 (in pediatria).

Amoxicilina

Amoxicilina

Acido clavulanico

Acido clavulanico


Ottenimento dei principi attivi

L’amoxicillina si prepara per semisintesi a partire dall’acido 6-aminopenicillanico (6-APA).

Il 6-APA è, a sua volta, ottenuto per idrolisi chimica o enzimatica della catena laterale della penicillina G come illustrato nella diapositiva 3 della lezione n. 12.

L’acido clavulanico è un prodotto di origine naturale isolato dallo Streptomyces clavuligerus.

Meccanismo d’azione

L’amoxicillina si lega irreversibilmente alle penicillin binding proteins (PBP), enzimi preposti alla sintesi ed al rimodellamento del peptidoglicano. La conseguenza di tale interazione è il blocco della sintesi della parete cellulare batterica.

L’acido clavulanico è un inibitore irreversibile delle beta-lattamasi, enzimi che idrolizzano l’anello beta-lattamico dell’amoxicillina e di altri antibiotici beta-lattamici suscettibili a tali enzimi di inattivazione.

In pratica l’acido clavulanico, privo di attività antibatterica, consente il dispiegarsi dell’azione antibatterica dell’amoxicillina anche su ceppi produttori di beta-lattamasi che altrimenti sarebbero risultati resistenti a tale antibiotico.

Spettro antimicrobico

Amoxicillina + acido clavulanico risulta battericida su diversi ceppi batterici sia gram-positivi che gram-negativi.

In particolare rientrano nello spettro d’azione di questa combinazione:

Stafilococchi, streptococchi, enterococchi, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrheae, Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Bacteroides, spp., Helicobacter pylori.

La combinazione non è efficace su Pseudomonas aeruginosa.

Indicazioni terapeutiche

L’associazione amoxicillina + acido clavulanico è indicata nel trattamento di:

  • infezioni delle vie respiratorie
  • otiti
  • infezioni stomatologiche
  • infezioni del tratto urogenitale
  • infezioni del tratto gastrointestinale
  • eradicazione dell’ulcera peptica da H. pylori
  • endocarditi
  • peritoniti
  • tifo e paratifo
  • setticemie
  • profilassi chirurgica

Posologia

Nell’adulto 2-3 g al giorno di amoxicillina con una quantità proporzionale (1/7) di acido clavulanico, di solito per via orale in 2-3 somministrazioni giornaliere.

L’associazione può essere somministrata per via endovenosa nelle infezioni più gravi.

Nei pazienti nefropatici occorre aggiustare la posologia poiché i due farmaci sono eliminati prevalentemente per via urinaria.

Farmacocinetica

Sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico sono assorbiti dal tratto gastrointestinale una volta somministrati per via orale.

I due farmaci sono poco legati alle proteine plasmatiche e sono ben distribuiti nei tessuti e nei fluidi corporei con l’eccezione del liquido cefalorachidiano dove raggiungono concentrazioni efficaci solo quando le meningi sono infiammate.

Il volume apparente di distribuzione dell’amoxicillina è pari a 0,21 L/Kg.

L’eliminazione è prevalentemente renale con una componente di secrezione attiva tubulare.

Le emivite dei principi attivi sono inferiori a 2 ore.

Farmacocinetica

Farmacocinetica


Effetti indesiderati

Amoxicillina e acido clavulanico sono tra i farmaci più maneggevoli.

Gli effetti indesiderati che possono provocare sono i seguenti:

  • disturbi gastrointestinali legati principalmente alla depressione della flora batterica intestinale
  • reazioni di ipersensibilità causate dall’amoxicillina che variano da quelle di entità lieve (es. orticaria) a quelle severe ma molto rare, come lo shock anafilattico
  • l’acido clavulanico può provocare tossicità epatica idisosincrasica o immuno-mediata con una frequenza inferiore ad 1/10.000

Controindicazioni

L’associazione amoxicillina + acido clavulanico è controindicata nei pazienti con storie di allergie nei confronti degli antibiotici beta-lattamici.

Interazioni con altri farmaci

Amoxicillina ed acido clavulanico riducono l’assorbimento orale di ormoni steroidici (es, contraccettivi orali) come conseguenza della depressione della flora batterica intestinale.

La loro emivita viene aumentata dal probenecid come in virtù di una competizione tra i due farmaci a livello del carrier degli anioni organici localizzato nel tubulo renale.

L’acido acetilsalicilico e i FANS ad alte dosi provocano lo stesso tipo di interazione sopra menzionato.

Sono incompatibili in vitro con gli antibiotici aminoglicosidi. In particolare tendono a formare con essi dei sali poco solubili o a reagire originando degli addotti covalenti.

Esercizi

Qual è il meccanismo d’azione dell’amoxicillina?

In che modo l’acido clavulanico amplia lo spettro d’azione dell’amoxicillina?

Suggeriresti l’uso di amoxicillina + acido clavulanico ad un paziente risultato allergico in passato alla cefuroxima?

Perché il probenecid tende ad aumentare i livelli plasmatici di amoxicillina?

L’acido clavulanico:

  • A è un antibiotico di origine naturale
  • B è un inibitore enzimatico di origine naturale
  • C è un antibatterico di sintesi
  • D è un derivato beta-lattamico
  • E è un inibitore delle beta-lattamasi
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