Fluorochinoloni
I fluorochinoloni sono una classe di farmaci antibatterici molto utilizzata in virtù della loro efficacia, ampio spettro d’azione, ottima farmacocinetica e accettabile maneggevolezza.
Lo sviluppo di questa classe inizia nei primi anni Sessanta con l’introduzione dell’acido nalidissico, un antibatterico di sintesi indicato esclusivamente nelle infezioni urinarie non complicate sostenute da gram-negativi.
Nel corso degli ultimi 40 anni si sono succedute diverse “generazioni” di chinoloni chimicamente modificati rispetto all’acido nalidissico e con caratteristiche farmacologiche migliorate.
Ciprofloxacina
La ciprofloxacina è un derivato fluorochinolonico introdotto in terapia alla fine degli anni Ottanta.
Nella sua struttura è presente un sostituente ciclopropilico sull’N1 che, insieme all’atomo di fluoro e all’anello piperazinico, contribuisce significativamente alla sua attività antibatterica.
La ciprofloxacina ha proprietà anfotere. A pH fisiologico prevale come zwitterione e questa caratteristica favorisce la sua diffusione passiva attraverso l’involucro dei batteri.
Ottenimento della ciprofloxacina
La ciprofloxacina si ottiene per sintesi chimica seguendo uno schema simile a quello illustrato per la norfloxacina nella diapositiva 15 della lezione n. 12.
L’unica differenza tra le due procedure di preparazione è la tappa di N-alchilazione: per ottenere la norfloxacina viene impiegato un alogenuro di etile mentre per ottenere la ciprofloxacina si adopera un alogenuro di ciclopropile.
Meccanismo d’azione
Come gli altri fluorochinoloni, la ciprofloxacina inibisce la girasi dei batteri gram-negativi e la topoisomerasi IV dei batteri gram-positivi.
Il primo enzima è preposto ad una modificazione conformazionale del DNA genomico, mentre il secondo enzima separa le molecole figlie di DNA prodotte in seguito alla sua duplicazione.
Il risultato di queste interazioni è un effetto battericida ad ampio spettro.
Spettro antimicrobico
Lo spettro antimicrobico della ciprofloxacina comprende:
- gram-positivi aerobi (stafilococchi e streptococchi)
- gram-negativi (Escherichia coli, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella, Pseudomonas aeruginosa)
- batteri atipici (clamidie e micoplasmi)
- micobatteri (Mycobacterium tubercolosis e il Mycobacterium leprae)
Farmacoresistenza
I ceppi batterici resistenti ai fluorochinoloni esprimono enzimi bersaglio mutati, porine modificate poco permeabili, oppure sistemi di efflusso attivo.
Finora non sono stati identificati enzimi batterici che inattivano questi farmaci.
Indicazioni terapeutiche
La ciprofloxacina è indicata nelle seguenti infezioni:
- urinarie
- gastrointestinali
- sessuali (gonorrea)
- biliari
- delle vie aeree
- dei tessuti molli
- della cute
- delle ossa
- delle articolazioni
- setticemie
Posologia
La ciprofloxacina viene assunta nell’adulto in dosi di 0,5-1 grammo/die in due somministrazioni per via orale oppure in dosi di 200-800 mg/die per via endovenosa.
Farmacocinetica
La ciprofloxacina ha una biodisponibilità orale del 60% (l’assorbimento intestinale è limitato da un effetto di primo passaggio epatico).
Si lega poco alle proteine plasmatiche (40%) e si distribuisce ampiamente nei tessuti.
Il suo volume apparente di distribuzione è di 2,1 L/Kg.
L’eliminazione è urinaria (50%), biliare (25%) e metabolica (25%).
Esiste una componente di secrezione attiva tubulare che contribuisce alla clearance renale.
L’emivita plasmatica è di 3-4 ore.
Effetti indesiderati
La ciprofloxacina può causare disturbi gastrointestinali, eritemi cutanei, cefalea, vertigini, agitazione, insonnia, alterazioni della funzionalità epatica.
La tossicità a livello del SNC è stata messa in relazione con la capacità della ciprofloxacina di legarsi ai recettori dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA).
Può prolungare l’intervallo QT del tracciato elettrocardiografico provocando aritmie.
In alcuni soggetti anziani, soprattutto in coloro che assumono cortisonici, la ciprofloxacina può causare raramente la rottura del tendine di achille.
Controindicazioni
La ciprofloxacina è controindicata:
- nei soggetti che soffrono di epilessia
- nei pazienti anziani, specialmente se in terapia cortisonica
- nei bambini
- nella donne che si trovano al primo trimestre di gravidanza per evitare il rischio teorico di artropatia (osservato su animali di laboratorio)
Interazioni con altri farmaci
La ciprofloxacina è un inibitore dell’isoforma citocromiale CYP1A2. Durante la terapia con ciprofloxacina la concomitante somministrazione di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP1A2 (es. teofillina) richiede una particolare attenzione per evitare effetti indesiderati da sovradosaggio.
La ciprofloxacina reagisce con cationi bivalenti e trivalenti (Ca2+, Mg2+, Fe2+, Zn2+, Al3+) formando sali e complessi. Dato che i prodotti di reazione non sono assorbiti dalla mucosa intestinale, è opportuno evitare la concomitante somministrazione di farmaci o alimenti contenenti elevate quantità dei suddetti cationi (es. idrossidi di magnesio e alluminio, latte e suoi derivati).
Esercizi
Qual è il meccanismo d’azione della ciprofloxacina?
Qual è la specie prevalente della ciprofloxacina in soluzione a pH fisiologico?
Quali interazioni con altri farmaci può dare la ciprofloxacina?
La ciprofloxacina è controindicata:
- A nei soggetti che soffrono di epilessia
- B nei bambini
- C in gravidanza
- D nei pazienti con bronchite cronica
- E in tutti i casi sopra elencati tranne uno
Le lezioni del Corso
1. Storia della chemioterapia antinfettiva: dagli organoarsenicali...
2. Proprietà fisiche dei farmaci: comportamento acido-base, solub...
3. Proprietà fisiche dei farmaci: lipofilia
4. Proprietà fisiche dei farmaci: acidi e basi polifunzionali, an...
5. Proprietà strutturali dei farmaci: stereoisomeria
6. Interazioni farmaco-recettore
7. Farmaci che si legano covalentemente al proprio recettore
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