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Giovanni Greco » 21.Cotrimossazolo


Antifolici

Alcuni farmaci antimicrobici inbiscono la sintesi dell’acido tetraidrofolico, un cofattore di alcuni enzimi coinvolti nella biosintesi di aminoacidi (alanina, cisteina) e di basi puriniche (adenina e guanina).

Nella maggior parte dei batteri e di alcuni protozoi l’acido tetraidrofolico non viene assunto dall’esterno (come accade per le cellule eucariotiche) bensì prodotto nel citoplasma a partire da precursori più semplici come l’acido p-aminobenzoico (PABA) e l’acido glutammico.

Gli agenti “antifolici” possono inibire uno dei seguenti enzimi posti lungo la via biosintetica che porta all’acido tetraidrofolico:
la diidropteroato sintetasi (DHPS),
la diidrofolato reduttasi (DHFR).

Mentre la DHPS è presente solo nelle cellule di batteri e di alcuni protozoi, la DHFR è espressa in tutte le cellule.
I farmaci antimicrobici che agiscono sulla DHFR sono, pertanto, dotati di selettività nei confronti della isoforma batterica o protozoaria rispetto alla isoforma umana.

Cotrimossazolo

Il cotrimossazolo è un’associazione di sulfametossazolo e di trimetoprim nel rapporto ponderale 5:1.

Il sulfametossazolo è un inibitore della DHPS mentre il trimetoprim è un inibitore della DHFR.


Ottenimento del sulfametossazolo e del trimetoprim

Il sulfametossazolo ed il trimetoprim sono due molecole prodotte interamente per sintesi chimica.

I loro schemi di preparazione sono stati già illustrati nelle diapositive 6 e 8 della lezione n. 12.

Effetto sinergico dei due componenti

Come accennato, il meccanismo d’azione del cotrimossazolo si basa sull’inibizione della DHPS da parte del sulfametossazolo e della DHFR da parte della DHFR.

Grazie alla loro azione inibitoria su due enzimi della stessa via biosintetica la combinazione di sulfametossazolo + trimetoprim ha effetti sinergici.
Ciò si traduce in dosi più basse, maggiore efficacia, minore probabilità di selezionare ceppi resistenti, minore tossicità.

Spettro antimicrobico

Lo spettro antimicrobico del cotrimossazolo comprende:

  • batteri gram-positivi (streptococchi, stafilococchi, pneumococchi, Clostridium, Nocardia)
  • alcuni gram-negativi (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Moraxella catarrhalis, Vibrio cholerae, Chlamydia trachomatis)
  • protozoi (plasmodi della malaria, Toxoplasma gondii)
  • alcuni funghi: Pneumocystis jiroveci

Farmacoresistenza

La selezione di ceppi resistenti all’associazione cotrimossazolo è un evento raro perché il microrganismo, per sopravvivere, deve neutralizzare l’azione di entrambi i principi attivi.

I meccanismi di farmacoresistenza nei confronti dei due farmaci sono i seguenti:

  • mutazione dell’enzima bersaglio in isoforme prive di affinità per l’inibitore
  • produzione di elevate quantità di PABA (resistenza al sulfametossazolo)
  • efflusso attivo dei farmaco fuori dalla cellula

Indicazioni terapeutiche

Il cotrimossazolo rappresenta il trattamento di elezione nelle infezioni sistemiche da Nocardia e nella polmonite da Pneumocystis jiroveci in soggetti affetti da AIDS.

Costituisce, inoltre, una valida seconda scelta nel trattamento di infezioni urinarie, gastrointestinali e del tratto respiratorio.

Posologia

Le dosi di cotrimossazolo abitualmente somministrate all’adulto corrispondono a 1600 mg/die di sulfametossazolo + 320 mg/die di trimetoprim.

Il preparato si somministra di solito per via orale come compresse o sospensione.

Nelle infezioni acute è possibile somministrare il cotrimossazolo anche per infusione endovenosa lenta.

Farmacocinetica

Il sulfametossazolo e il trimetoprim sono assorbiti bene in seguito a somministrazione per via orale.

La loro distribuzione nei tessuti è buona.
Il loro legame alla proteine plasmatiche non supera il 70%.

Per ciascuno di essi l’eliminazione è prevalentemente metabolica.

Entrambi hanno emivite comprese tra le 9 e le 12 ore cosicché le loro concentrazioni plasmatiche variano nel tempo in maniera parallela.


Effetti indesiderati

Il cotrimossazolo può provocare i seguenti effetti indesiderati:

  • disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea)
  • discrasie ematiche (trombocitopenia, neutropenia, etc.)
  • reazioni di ipersensibilità lieve (orticaria) o, più raramente, grave (sindrome di Stevens-Johnson)

Controindicazioni

Il cotrimossazolo è controindicato:

  • nei soggetti allergici a uno o a entrambi i componenti dell’associazione
  • durante il primo trimestre di gravidanza per evitare il rischio teorico di teratogenesi (osservato su animali di laboratorio)
  • nei soggetti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (favismo) per evitare fenomeni di anemia emolitica

Interazioni con altri farmaci

Il cotrimossazolo può interagire con gli anticoagulanti cumarinici (warfarin, acenocumarolo) potenziandone l’effetto. Ciò comporta il rischio di eccessivo sanguinamento e di fenomeni emorragici.

Alla base di questa interazione è stato ipotizzato un effetto di inibizione dell’isoforma citocromiale CYP2C9 da parte del sulfametossazolo oltre che un fenomeno di competizione per il legame all’albumina plasmatica.

Esercizi

Qual è il razionale alla base della combinazione sulfametossazolo + trimetoprim?

In quali infezioni il cotrimossazolo rappresenta il trattamento di prima scelta?

In quali pazienti è controindicato il cotrimossazolo?

Il cotrimossazolo può provocare con maggiore probabilità:

A disturbi visivi
B disturbi dell’equilibrio
C alterazione della crasi ematica
D depressione
E interazioni con anticoagulanti

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