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Giovanni Greco » 17.Dalfopristina e Quinupristina


Streptogramine

Le streptogramine sono antibiotici di origine naturale che inibiscono la sintesi proteica ribosomiale dei batteri. Questi composti si suddividono in due gruppi:

  1. Streptogramine di tipo A – di natura peptidica
  2. Streptogramine di tipo B – di natura olefinica

Le streptogramine di origine naturale non hanno mai fornito farmaci nel contempo efficaci, maneggevoli e dotati di farmacocinetica ideale.
Ad esempio la pristinamicina IA e la pristinamicina IIA hanno avuto impiego limitato a causa della loro scarsa biodisponibilità orale ed all’impossibilità di allestire formulazioni parenterali per problemi di solubilità.

La quinupristina e la dalfopristina sono streptogramine semisintetiche, disponibili in commercio come associazione nel rapporto ponderale 3:7, dotate di caratteristiche ottimali per il trattamento di infezioni sostenute da batteri gram-positivi.

Quinupristina e dalfopristina

La quinupristina e la dalfopristina sono analoghi semisintetici rispettivamente della pristinamicina IA e della pristinamicina IIA.

Rispetto ai loro precursori naturali queste due molecole sono più solubili in acqua e sono dotate di una funzione amminica terziaria basica. Grazie a tali proprietà possono essere somministrate per via parenterale come sali di mesilato.

Le basi libere della quinupristina e della dalfopristina sono sufficientemente lipofile da diffondere passivamente attraverso le membrane cellulari.


Ottenimento della quinupristina e della dalfopristina

Come accennato, la quinupristina e la dalfopristina si ottengono per via semisintetica a partire dalla pristinamicina IA e dalla pristinamicina IIA. Il primo di questi due antibiotici è di natura peptidica mentre il secondo è di natura olefinica. Entrambi sono dotati di una funzione lattonica analoga a quella degli antibiotici macrolidi del gruppo dell’eritromicina.

I due antibiotici succitati sono prodotti da ceppi selezionati di Streptomyces pristinaespiralis.

Meccanismo d’azione

La quinupristina e la dalfopristina si legano alla subunità 50S del ribosoma batterico interferendo con la sintesi proteica. La dalfopristina interagisce con lo stesso sito degli antibiotici macrolidici mentre la quinupristina si fissa ad un sito vicino.
Il legame di un antibiotico rafforza quello dell’altro per grazie ad un effetto di tipo allosterico. Ne deriva un’azione antibatterica sinergica.

Per tali motivi le streptogramine, sia naturali che semisintetiche, sono anche denominate sinergistine.

Spettro antimicrobico

Lo spettro antimicrobico delle streptogramine comprende essenzialmente batteri gram-positivi e atipici.

In particolare, l’associazione quinupristina + dalfopristina nel rapporto ponderale 3:7 risulta batteriostatica o battericida sulle seguenti specie:

  • streptococchi
  • stafilococchi
  • enterococchi
  • clamidie
  • micoplasmi

Farmacoresistenza

La selezione di ceppi resistenti all’associazione quinupristina + dalfopristina è un evento raro perché il batterio, per sopravvivere, deve neutralizzare l’azione di entrambi gli antibiotici.

I meccanismi di farmacoresistenza nei confronti delle pristinamicine sono i seguenti:

  • metilazione del sito di legame della quinupristina
  • efflusso attivo della dalfopristina fuori dal citoplasma
  • acetilazione dell’idrossile della quinupristina o idrolisi della funzione lattonica della dalfopristina

Indicazioni terapeutiche

La combinazione di quinupristina + dalfopristina trova impiego nei seguenti casi:

  • infezioni acute della cute sostenute da stafilococchi resistenti alla vancomicina
  • infezioni acute sostenute da Enterococcus faecium
  • polmoniti gravi sostenute da batteri gram-positivi (es. streptococchi, stafilococchi resistenti alla meticillina)

Posologia

Le dosi abituali dell’associazione quinupristina + dalfopristina corrispondono, nell’adulto, a 7,5 mg/Kg ogni 8-12 ore.

Il preparato si somministra per infusione endovenosa lenta in circa 2-3 somministrazioni giornaliere.

Per minimizzare i rischi di flebite, i due antibiotici sono sciolti in almeno 250 mL di destrosio al 5% e l’infusione lenta viene effettuata in non meno di un’ora attraverso un catetere venoso centrale.

Farmacocinetica

La quinupristina e la dalfopristina, iniettate per via endovenosa, aggirano la fase di assorbimento.

I volumi apparenti di distribuzione delle due molecole, compresi tra 0,7 e 0,9 L/70 Kg, riflettono una penetrazione degli antibiotici all’interno delle cellule.

L’eliminazione è per l’80% epato-biliare (si formano metaboliti ancora attivi) e per il rimanente 20% renale.

Le emivite della quinupristina e della dalfopristina sono, rispettivamente, di 3 ore e di 2 ore.


Effetti indesiderati e Controindicazioni

L’associazione quinupristina + dalfopristina non è molto maneggevole. La tossicità sistemica viene minimizzata dalla somministrazione per infusione endovenosa lenta.

Gli effetti indesiderati più comuni sono rappresentati da flebite e dolore nella sede di iniezione, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), artralgia e mialgia.

L’associazione è controindicata nei soggetti allergici a questi farmaci o a loro analoghi.
In caso di disfunzione epatica occorre aggiustare la posologia per evitare un aumento dei livelli plasmatici dei due principi attivi dovuto ad una ridotta velocità di metabolizzazione.

Interazioni con altri farmaci

L’associazione quinupristina + delfopristina inibisce il CYP3A4 e può, pertanto, innalzare i livelli plasmatici dei farmaci metabolizzati da questo citocromo.

Questo tipo di interazione metabolica con altri farmaci è dello stesso tipo di quella che realizzano i macrolidi come l’eritromicina e la claritromicina.

Esercizi

Quali fattori limitano l’impiego come farmaci delle streptogramine naturali?

Perché le streptogramine sono denominate anche sinergistine?

Qual è lo spettro d’azione antimicrobico delle streptogramine?

La combinazione quinupristina + dalfopristina è un’associazione di due antibiotici:

A – naturali
B – della classe dei macrolidi
C – inibitori enzimatici
D – di natura beta-lattamica
E – inibitori della sintesi proteica

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