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Giovanni Greco » 7.Farmaci che si legano covalentemente al proprio recettore


Legami covalenti tra farmaco e recettore

Alcuni farmaci reagiscono irreversibilmente con il proprio recettore dando origine ad un addotto covalente farmaco-recettore (F-R).

I legami covalenti che si formano hanno energie molto elevate (tra 40 e 200 kcal/mole).

Spesso tali legami si instaurano dopo la formazione reversibile di un complesso farmaco-recettore (F···R).

L’intero processo in due stadi è schematizzato a lato.

Formazione di un addotto covalente farmaco-recettore.

Formazione di un addotto covalente farmaco-recettore.


Inibitori “suicidi”

Quando un farmaco inibisce un enzima formando con esso dei legami covalenti il risultato è quasi sempre l’inattivazione irreversibile dell’enzima.

L’inibizione è detta di tipo non competitivo o insormontabile poiché l’attività enzimatica originaria non può essere ripristinata da incrementi della concentrazione dei substrati naturali che competano con l’inibitore per il sito catalitico.

Gli inibitori che agiscono con questo meccanismo sono detti “suicidi” poiché la reazione covalente con l’enzima implica la decomposizione della loro struttura.

Rispetto all’inibizione di tipo competitivo, basata sulla formazione di legami non covalenti tra farmaco ed enzima, l’inibizione di tipo non competitivo è più efficiente.

In figura: un inibitore (I) legato covalentemente all’enzima impedisce che il substrato (S) acceda al sito catalitico.


Inibitori “suicidi” (segue)

Secondo il modello chiave-serratura l’inibizione enzimatica di tipo “suicida” potrebbe essere rappresentata come una saldatura della chiave all’interno della serratura.

Tale saldatura renderebbe impossibile l’estrazione della chiave e danneggerebbe irreversibilmente la serratura.

Meccanismo d’azione della penicillina G

La penicillina G inibisce la sintesi del peptidoglicano dei batteri inibendo in modo non competitivo la transpeptidasi, uno degli enzimi a serina che fanno parte della famiglia delle penicillin binding proteins (PBP).

Dapprima l’antibiotico occupa reversibilmente il sito catalitico del peptidoglicano in formazione.

Successivamente, il carbonile dell’anello β-lattamico è attaccato dalla serina e si apre l’anello β-lattamico.
Come risultato si forma un legame estereo, irreversibile, tra l’ossigeno della serina e il carbonile dell’acido penicilloico.

Inibizione di una transpeptidasi batterica da parte della penicillina G.

Inibizione di una transpeptidasi batterica da parte della penicillina G.


Meccanismo d’azione della penicillina G (segue)

L’affinità della penicillina G per la transpeptidasi è attribuibile alla somiglianza del farmaco con il frammento acil-D-Ala-D-Ala del peptidoglicano in formazione.

Somiglianza tra penicillina G (sopra) e frammento acil-D-Ala-D-Ala (sotto).

Somiglianza tra penicillina G (sopra) e frammento acil-D-Ala-D-Ala (sotto).


Meccanismo d’azione dell’acido clavulanico

L’acido clavulanico inibisce le β-lattamasi, enzimi prodotti dai batteri che idrolizzano l’anello b-lattamico delle penicilline e delle cefalosporine.

L’acido clavulanico si decompone nel sito catalitico della β-lattamasi formando due legami covalenti non idrolizzabili ed inattivando questo enzima in modo irreversibile.

Inibizione di una β-lattamasi batterica da parte dell’acido clavulanico.

Inibizione di una β-lattamasi batterica da parte dell'acido clavulanico.


Meccanismo d’azione della fosfomicina

La fosfomicina inibisce in modo non competitivo l’enolpiruvil trasferasi dei batteri. Questo enzima catalizza l’incorporazione di un residuo di acido piruvico nella struttura dell’acetilglucosamina (AG), una tappa chiave nella biosintesi dell’acido acetilmuramico (AMA).

AG e AMA costituiscono la porzione glicidica del peptidoglicano.

Tra acido piruvico e fosfomicina esiste una notevole similarità che spiega l’elevata selettività d’azione di questo antibiotico.

Biosintesi dell’UDP-AMA. La prima tappa è inibita dalla fosfomicina.

Biosintesi dell'UDP-AMA. La prima tappa è inibita dalla fosfomicina.


Meccanismo d’azione della fosfomicina (segue)

La fosfomicina reagisce covalentemente con un gruppo tiolico di una cisteina presente nel sito catalitico dell’enopiruvil trasferasi.

La reazione viene favorita dalla tensione sterica dell’anello epossidico, parte essenziale della struttura dell’inibitore.

Reazione della fosfomicina con una cisteina dell’enolpiruvil trasferasi.

Reazione della fosfomicina con una cisteina dell'enolpiruvil trasferasi.


Meccanismo d’azione della cicloserina

La cicloserina inibisce due enzimi batterici coinvolti nella sintesi del dipeptide D-Ala-D-Ala, ingrediente fondamentale del peptidoglicano: la L-Ala racemasi e la D-Ala-D-Ala sintetasi.

Biosintesi della D-Ala-D-Ala. Entrambe le tappe sono inibite dalla cicloserina.

Biosintesi della D-Ala-D-Ala. Entrambe le tappe sono inibite dalla cicloserina.


Meccanismo d’azione della cicloserina (segue)

Il meccanismo di inibizione della D-Ala-D-Ala racemasi da parte della cicloserina è di tipo non competitivo.

L’antibiotico reagisce covalentemente con il cofattore piridossal-fosfato dell’enzima secondo lo schema riportato a lato.

Legame covalente tra cicloserina e piridossal-fosfato, cofattore della L-Ala racemasi.

Legame covalente tra cicloserina e piridossal-fosfato, cofattore della L-Ala racemasi.


Meccanismo d’azione della mecloretamina

La mecloretamina è un agente antitumorale che si lega covalentamente al DNA genomico.

Questo farmaco è un alchilante non selettivo del DNA poiché reagisce anche con RNA, proteine, metaboliti e molecole d’acqua.

Uno dei punti del DNA più reattivi nei confronti della mecloretamina è l’azoto 7 della guanina.

Interazione covalente della mecloretamina con il DNA.

Interazione covalente della mecloretamina con il DNA.


Selettività dei farmaci che si legano covalentemente

La tossicità della mecloretamina è dovuta alla mancanza di una fase di riconoscimento reversibile e selettiva con il DNA.
Questo farmaco reagisce chimicamente con tutte le sostanze sufficientemente nucleofile con cui entra in contatto, incluso il DNA (vedi schema a lato).

La fase di riconoscimento reversibile caratterizza l’azione di farmaci maneggevoli come la penicillina G. La fase di riconoscimento reversibile tra farmaco e recettore, corrispondente alla formazione del complesso F···R, rende il farmaco che reagisce covalentemente con il recettore più selettivo e quindi meno tossico (vedi schema a lato).
In figura: formazione dell’addotto covalente farmaco-recettore diretta (sopra) o preceduta da uno stadio di complessazione reversibile (sotto).


Esercizi

Il potere antigenico della penicillina G dipende dalla sua capacità di reagire irreversibilmente con proteine dell’organismo che fungono da carrier.
Scrivi le reazioni chimiche coerenti questa evidenza sperimentale.

Se l’ossigeno epossidico della fosfomicina fosse rimpiazzato da un metilene ritieni che il risultante analogo ciclopropanico mostrerebbe la stessa attività dell’antibiotico naturale?

Il clorambucile è meno reattivo della mecloretamina e quindi è caratterizzato da una più lunga emivita plasmatica e da una migliore distribuzione nei tessuti. Quali potrebbero essere le cause di queste differenze?

Invertendo la geometria del doppio legame nella catena laterale dell’acido clavulanico da Z ad E si ottiene un isomero meno attivo come inibitore delle β-lattamasi.
Come spieghi questo fatto?


I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alle proprietà fisiche trattate in questa lezione nei seguenti testi:

G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

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