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Giovanni Greco » 14.Fosfomicina


Altri inibitori della sintesi del peptidoglicano

Oltre agli antibiotici beta-lattamici esistono altre sostanze di origine naturale la cui attività antibatterica dipende dalla loro capacità di interferire con la sintesi del peptidoglicano.
A questa categoria appartengono i seguenti farmaci:

  • fosfomicina
  • cicloserina
  • vancomicina e teicoplanina
  • bacitracina

Si tratta di antibiotici con caratteristiche sia chimiche che farmacologiche molto differenti.

In questa lezione illustreremo le proprietà della fosfomicina che rappresenta, tra quelli sopra elencati, il farmaco più maneggevole ed utilizzato.

Fosfomicina, origine e ottenimento

La fosfomicina corrisponde all’acido (2R, 3S)-cis-2-metil-1,2-epossipropan-1-fosfonico.

Si tratta di una molecola di basso peso molecolare, decisamente idrofila, solubile in acqua e prevalentemente dissociata a pH neutro e alcalino.

La fosfomicina è un antibiotico di origine naturale, si estrae dallo Streptomyces fradiae.

La sua produzione su scala industriale avviene per sintesi chimica.


Meccanismo d’azione

La fosfomicina inibisce l’enolpiruvil trasferasi, un enzima citoplasmatico che catalizza l’incorporazione dell’acido enolpiruvico nell’acetilglucosamina, una tappa chiave nella biosintesi dell’acido N-acetilmuramico.

Acetilglucosamina e acido N-acetilmuramico sono i due costituenti glicidici nella struttura del peptidoglicano. Ne consegue che il blocco della sintesi del secondo componente determina l’arresto della sintesi della parete cellulare batterica.

Spettro antimicrobico

La fosfomicina risulta attiva su molte specie di batteri gram-positivi (stafilococchi e streptococchi) e gram-negativi (Escherichia coli, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Pseudomonas aeruginosa).

L’azione in vitro ed in vivo è di tipo battericida. Non ha alcuna attività nei confronti dei protozoi.

Farmacoresistenza

I batteri acquisiscono facilmente resistenza nei confronti della fosfomicina attraverso due meccanismi.

Il primo meccanismo prevede l’inattivazione enzimatica della fosfomicina attraverso coniugazione con glutatione grazie alla reattività dell’anello epossidico dell’antibiotico.

Il secondo meccanismo consiste nella mancata captazione dell’antibiotico nel citoplasma conseguente alla mutazione di carrier di membrana adibiti al trasporto dei fosfati organici.

Indicazioni terapeutiche e posologia

La fosfomicina è indicata nel trattamento di infezioni gastrointestinali e urinarie in terapie di breve durata.

Questo farmaco non è adatto per curare infezioni acute gravi né infezioni croniche perché seleziona facilmente ceppi resistenti.

Posologia
La fosfomicina viene somministrata per via parenterale come sale sodico e per via orale come fosfomicina calcica o fosfomicina trometamolo (un sale più solubile).
Per via orale le dosi orali di fosfomicina consistono in 3 grammi/die assunte in un’unica somministrazione giornaliera (sale di trometamolo) o in tre somministrazioni giornaliere (sale di calcio).

Farmacocinetica

La biodisponibilità orale della fosfomicina calcica è del 10-30%, quella della fosfomicina trometamolo è di circa il 50%.

La fosfomicina viene assorbita nel tratto gastroenterico per diffusione paracellulare e trasporto attivo.

La distribuzione nei tessuti e anche nel liquido cefalorachidiano è soddisfacente. Il legame alle proteine plasmatiche è molto basso.

La fosfomicina viene eliminata pressoché esclusivamente nelle urine con una emivita compresa tra le 2 e le 3, 5 ore.

In caso di insufficienza renale è opportuno ridurre le dosi di fosfomicina.


Effetti indesiderati

La fosfomicina è uno degli antibiotici più maneggevoli, tanto che viene adoperata sia in gravidanza che in pediatria.

Gli effetti indesiderati più comuni sono di tipo gastrointestinale (nausea, vomito, diarrea).

In alcuni soggetti la fosfomicina può causare fenomeni di ipersensibilità lieve o moderata (es. orticaria, esantemi).

L’iniezione della fosfomicina per via intramuscolare può risultare dolorosa.

Controindicazioni

Non esistono particolari controindicazioni all’impiego di fosfomicina tranne i casi di accertata ipersensibilità del paziente alla sostanza.

Come accennato, la fosfomicina non è controindicata in gravidanza. Ovviamente, l’impiego di questo antibiotico (come di qualsiasi altro farmaco) deve essere valutato con particolare attenzione dal medico, specialmente se il trattamento si svolge durante il primo trimestre di gravidanza.

Interazioni con altri farmaci

La fosfomocina non dà interazioni sfavorevoli di tipo farmacocinetico con altri farmaci.

Il sale di calcio della fosfomicina può dar luogo a incompatibilità con altre sostanze di natura acida attraverso la formazione di sali poco solubili di calcio (es. antibatterici chinolonici, tetracicline) pregiudicandone la biodisponibilità per via orale.
Tale interazione di natura farmaceutica può essere evitata somministrando la fosfomicina calcica almeno un paio d’ore prima o dopo l’assunzione dell’altro farmaco.

Non sono state riportate interazioni farmacodinamiche sfavorevoli della fosfomicina con altri agenti antibatterici per cui è possibile utilizzarla in varie associazioni per il trattamento di svariate infezioni.

Esercizi

La fosfomicina agisce come antibatterico

A – inibendo la sintesi proteica ribosomiale
B – inibendo la sintesi della parete cellulare
C – mimando il frammento D-Ala-D-Ala
D – fungendo da antimetabolita
E – legandosi irreversibilmente alle PBP

Quale sono le più comuni indicazioni terapeutiche della fosfomicina trometamolo?

Quale sale di fosfomicina viene utilizzato per allestire formulazioni iniettabili di questo antibiotico?

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