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Giovanni Greco » 6.Interazioni farmaco-recettore


Interazioni farmaco-recettore

Farmaco e recettore possono stabilire i seguenti principali tipi d’interazione non covalenti:

  • legame a idrogeno
  • legame ionico
  • interazione catione-π
  • interazione dipolari
  • interazione a trasferimento di carica
  • interazione idrofobica
  • interazione sterica
Un farmaco nel suo sito di legame del recettore.

Un farmaco nel suo sito di legame del recettore.


Legame a idrogeno

Il legame a idrogeno si instaura tra un gruppo donatore (-OH, -SH, -NH) e un gruppo accettore (=N-, -OH, -O-, =O).

La presenza di una carica su uno o entrambi i gruppi può rendere più forte il legame a idrogeno.

Il legame a idrogeno tra due gruppi con carica opposta, noto come ponte salino o legame ionico rinforzato, è quello più forte.

Esempi di legame a idrogeno.

Esempi di legame a idrogeno.


Legame di coordinazione ione-metallo

Il legame di coordinazione ione-metallo si realizza tra una funzione acida dissociata (COO-, PO3, -S-) o un azoto sp2 (=N-) del farmaco e un catione coordinato nel sito catalitico dell’enzima bersaglio (es. Zn++, Mg++, Fe++).

Il miconazolo ed altri farmaci appartenenti alla classe degli azoli antifungini bloccano la sintesi dell’ergosterolo, un componente essenziale della membrana citoplasmatica dei funghi, inibendo l’enzima lanosterolo 14-α-demetilasi.

L’inibizione si basa sulla formazione di un legame di coordinazione tra l’azoto imidazolico del farmaco e il ferro (II) del gruppo eme dell’enzima.

Il miconazolo legato al Fe(II) dell’eme della lanosterolo 14- α-demetilasi.

Il miconazolo legato al Fe(II) dell'eme della lanosterolo 14- α-demetilasi.


Interazione catione-π

L’interazione catione-π consiste nell’attrazione elettrostatica tra un gruppo carico positivamente del farmaco e la nuvola di elettroni π di un anello aromatico del recettore (catena laterale di fenilalanina, tirosina, triptofano, istidina).

Interazione catione-π.

Interazione catione-π.


Interazione dipolo-dipolo

Le interazioni dipolari si instaurano tra dipoli.

Nelle sostanze organiche i dipoli permanenti sono costituiti da legami covalenti polari (es. O-H, N-H, C=O, C-O, C-Cl, N=O).

Affinché due dipoli si attraggano è necessario che la distanza tra i poli di segno opposto sia maggiore della distanza tra i poli di segno uguale.

Interazione dipolo-dipolo.

Interazione dipolo-dipolo.


Interazione a trasferimento di carica

La reciproca polarizzazione di due composti con diversa affinità elettronica può provocare il trasferimento di un elettrone da una specie chimica (donatore) all’altra (accettore).

L’interazione “a trasferimento di carica” coinvolge solitamente due anelli aromatici disposti parallelamente a livello degli orbitali π, arrangiamento noto come “π-stacking”.

I sostituenti a rilascio elettronico (es. CH3, OH, OCH3) sull’anello del donatore e i sostituenti a richiamo elettronico sull’anello dell’accettore (es. F, Cl, NO2) favoriscono questo tipo di interazione.

Interazione a trasferimento di carica.

Interazione a trasferimento di carica.


Interazione idrofobica

Le molecole d’acqua adiacenti a una superfice apolare, potendo stabilire con essa solo deboli interazioni di van der Waals, tendono ad associarsi tra loro con più forza. Gli aggregati acquosi che circondano le superfici apolari, detti iceberg, sono caratterizzati da una disposizione intermolecolare quasi cristallina e quindi più ordinata rispetto alle altre molecole d’acqua. Negli iceberg il numero di legami a idrogeno è uguale a quello dell’acqua allo stato puro.

Quando due superfici apolari entrano in contatto le molecole d’acqua degli iceberg perdono la loro strutturazione e, come risultato, l’entropia del sistema
aumenta.

L’intensità dell’interazione idrofobica è proporzionale all’estensione della superficie di contatto dei soluti apolari poiché essa determina il numero di molecole d’acqua che perdono la loro strutturazione.

Intensità dell’interazione idrofobica

Intensità dell'interazione idrofobica


Interazione sterica

L’interazione tra farmaco e recettore è caratterizzata da una certa adattabilità reciproca dovuta alla flessibilità delle strutture che entrano in contatto.

Tuttavia la flessibilità del sistema non è illimitata. Se la superficie del farmaco non si adatta alla superficie del sito di legame, la forze repulsive di van der Waals possono indebolire o anche impedire la formazione del complesso farmaco-recettore.

L’energia di van der Waals tra due atomi aumenta con la 12a potenza della loro distanza ed è alla base dell’interazione sterica repulsiva.

Diagramma dell’energia di interazione di van der Waals tra due atomi.

Diagramma dell'energia di interazione di van der Waals tra due atomi.


Contributi delle interazioni all’energia di legame

Le interazioni attrattive tra farmaco e recettore sono classificabili sulla base dei valori di ΔG con i quali contribuiscono all’energia di legame (ΔGF-R):

  • legami a idrogeno rinforzati da una o due cariche, legami di coordinazione, interazioni catione-π: valori di ΔG tra -1,5 e -3 kcal/mole
  • legami a idrogeno semplici, interazioni a trasferimento di carica: valori di ΔG tra -0,5 e -1,5 kcal/mole
  • interazioni idrofobiche: valori di DG tra -0,1 e -1 kcal/mol per ciascun frammento del tipo CH, CH2, NH, O, S e alogeni

L’intensità di queste interazioni “deboli” cresce con l’aumentare del numero di atomi coinvolti, tanto che un’interazione idrofobica che coinvolge due fenili può essere caratterizzata da un’energia superiore a quella di un legame a idrogeno.

In figura: contributo dei valori di ΔG delle singole interazioni all’energia di legame ΔGF-R.


Correlazione tra affinità ed energia di legame

La formazione di un complesso farmaco-recettore può essere schematizzata scrivendo il seguente equilibrio:

F + R Image:U+21C4.svg F···R

Al quale si applica la costante di dissociazione Kd riportata a lato.
Minore è il valore di Kd maggiore è l’affinità/potenza del farmaco.

Kd si esprime in moli/L.

Valori di Kd tra 10-6 e 10-9 moli/L caratterizzano la maggior parte dei complessi farmaco-recettore.

Relazione tra Kd del complesso farmaco-recettore ed energia di legame.

Relazione tra Kd del complesso farmaco-recettore ed energia di legame.


Esercizi

L’affinità tra farmaco e recettore:

A. viene espressa dalla costante di dissociazione Kd del complesso farmaco-recettore
B. è tanto maggiore quanto più potente è il farmaco
C. è influenzata dalla costante dielettrica del solvente
D. dipende dalla temperatura
E. aumenta con valori positivi di ΔGF-R

Calcola la Kd di un complesso farmaco-recettore sapendo che la corrispondente energia libera di legame è pari a -9,1 Kcal/mole.

Qual è l’interazione più forte tra quelle schematizzate a lato?

L’interazione di van der Waals:

A. è sempre attrattiva
B. è sempre repulsiva
C. è attrattiva ad una distanza uguale alla somma dei raggi di van der Waals
D. è repulsiva ad una distanza inferiore alla somma dei raggi di van der Waals
E. è repulsiva solo se gli atomi interagenti non fanno parte della stessa molecola


I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alle proprietà fisiche trattate in questa lezione nei seguenti testi:

G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

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