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Giovanni Greco » 25.Itraconazolo


Azoli antifungini

Le infezioni fungine possono essere grossolanamente classificate in due gruppi: superficiali e sistemiche.
Quelle superficiali sono in genere sostenute da dermatofiti e dalla Candida albicans; quelle sistemiche sono sostenute da varie specie fungine tra cui Aspergillus, Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasma.

Le infezioni fungine, soprattutto quelle sistemiche, colpiscono soprattutto soggetti con un sistema immunitario compromesso (es. malati di AIDS, persone che assumono immunosoppressori).

I derivati azolici rappresentano una delle classi di farmaci antifungini più importanti in virtù della loro efficacia, tollerabilità ed ampio spettro d’azione. Alcuni degli azoli in commercio hanno impiego esclusivamente topico (miconazolo, econazolo), altri hanno impiego sia topico che sistemico (ketoconazolo, itraconazolo, fluconazolo).

Itraconazolo

L’itraconazolo è un derivato azolico dotato di un anello triazolico. Dall’anello diossolanico si diparte una lunga catena laterale lunga e conformazionalmente rigida.

L’itraconazolo è molto lipofilo e debolmente basico.

È molto poco solubile in acqua. La sua solubilità aumenta significativamente a valori di pH < 2.


Ottenimento dell’itraconazolo

L’itraconazolo è un farmaco antifungino preparato interamente per sintesi su scala industriale.

Meccanismo d’azione

L’itraconazolo inibisce la lanosterolo-14-alfa-demetilasi, un enzima coinvolto nella sintesi dell’ergosterolo.
L’ergosterolo è un costituente essenziale delle membrane fungine.

Il blocco del suddetto enzima provoca un accumulo di steroidi 14-alfa-metilati che risultano tossici per la cellula fungina.

Spettro antimicrobico

Lo spettro d’azione dell’itraconazolo, piuttosto ampio, include i seguenti microrganismi fungini:

  • dermatofiti (Epidermophyton, Tricophyton, Microsporium)
  • Candida albicans
  • Aspergillus spp
  • Cryptococcus spp
  • Histoplasma capsulatum
  • Coccidioides immitis
  • Paracoccidioides schenckii

Farmacoresistenza

Il principale meccanismo di resistenza all’itraconazolo si basa sulla produzione di una forma mutata di lanosterolo-14-alfa-demetilasi priva di affinità per questo farmaco.

In genere gli azoli antifungini sono caratterizzati da resistenza crociata. Di conseguenza, l’alternativa terapeutica all’itraconazolo non può essere rappresentata da un altro farmaco appartenente alla stessa classe (es. fluconazolo).

Indicazioni terapeutiche

Le indicazioni terapeutiche dell’itraconazolo consistono nel trattamento delle seguenti infezioni fungine:

  • dermatomicosi
  • candidosi (superficiale o sistemica)
  • aspergillosi
  • criptococcosi
  • istoplasmosi
  • coccidioidomicosi
  • paracoccidiomicosi

Posologia

L’itraconazolo viene somministrato nell’adulto a dosi comprese tra 100 mg e 400 mg/die in 1-2 somministrazioni giornaliere.

Il farmaco viene assunto di solito per via orale sotto forma di capsule o di soluzione.

Nelle infezioni più gravi viene somministrato per via endovenosa.

Le soluzioni di itraconazolo contengono ciclodestrine come agenti solubilizzanti.

Farmacocinetica

L’itraconazolo ha una biodisponibilità orale di circa il 55% quando viene assunto durante i pasti.
La biodisponibilità si riduce lontano dai pasti come conseguenza di un incompleto assorbimento.

Il farmaco è molto legato alle proteine plasmatiche (98%) e si distribuisce ampiamente nei tessuti.
Il suo volume apparente di distribuzione è pari a 14 L/Kg.

Viene eliminato pressoché interamente per via metabolica ad opera di enzimi ossidativi.

La sua emivita plasmatica è di circa 20 ore.


Effetti indesiderati

I più comuni effetti collaterali causati dall’itraconazolo sono i seguenti:

  • disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea)
  • ipopokalemia
  • ipertrigliceridemia
  • eruzioni cutanee

Sono stati riportati casi rari di epatotossicità grave.

Controindicazioni

L’itraconazolo è sconsigliato nelle seguenti tipologie di soggetti:

  • pazienti che soffrono di ulcera gastroduodenale, specie se in trattamento con antiacidi
  • pazienti con funzione ventricolare alterata perché il farmaco può peggiorare uno scompenso cardiaco congestizio
  • pazienti con epatopatie serie
  • nelle donne gravide durante il primo trimestre di gravidanza poiché alte dosi di itraconazolo hanno provocato effetti teratogeni su animali da laboratorio

Interazioni con altri farmaci

L’itraconazolo è un inibitore del CYP3A4 e quindi rallenta la metabolizzazione di numerosi farmaci biotrasformati da questa isoforma citocromiale (es. simvastatina, diidropiridine, diazapam, terfenadina, acenocumarolo, carbamazepina).

La biodisponibilità orale dell’itraconazolo viene ridotta dalla somministrazione di farmaci antiacidi (idrossidi di magnesio e di alluminio, antisecretori quali l’omeprazolo e la ranitidina).

Esercizi

Qual è il meccanismo d’azione dell’itraconazolo?

Quali sono le dosi di itraconazolo abitualmente somministrate nell’adulto?

Perché la somministrazione orale di itraconazolo deve avvenire preferibilmente durante i pasti?

L’itraconazolo è:

A un derivato imidazolico
B un antibiotico naturale
C un composto di sintesi
D un composto decisamente polare
E una molecola anfotera

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