Dal prontosil rosso al prontosil bianco
Un profarmaco è una sostanza farmacologicamente inattiva che viene trasformata in vivo in una sostanza farmacologicamente attiva.
Il primo profarmaco ad essere riconosciuto come tale fu la sulfamidocrisoidina. Questo derivato azoico viene convertito in vivo, per fissione riduttiva, nella sulfanilamide.
La sulfamidicrisoidina (commercializzata col nome di Prontosil rosso) risultava attiva in vivo come antibatterico e inattiva in vitro nei saggi microbiologici. La sulfanilamide (commercializzata col nome di Prontosil bianco) risultava attiva sia in vitro che in vivo.
Biotrasformazione del profarmaco sulfamidocrisoidina in sulfanilamide.
La strategia del profarmaco
La conversione del profarmaco in farmaco avviene attraverso l’azione di enzimi o per decomposizione chimica spontanea.
La sintesi di un profarmaco come precursore di un farmaco è uno degli approcci più diffusi nella chimica farmaceutica. Attraverso questo approccio è possibile migliorare alcune caratteristiche di un dato farmaco, come la solubilità in acqua, la biodisponibilità orale, la distribuzione nei tessuti.
La strategia terapeutica basata sul profarmaco è paragonabile a quella del cavallo di troia.
La strategia del profarmaco (segue)
Un profarmaco ideale:
- deve essere sufficientemente stabile da non decomporsi prima di essere assorbito;
- deve trasformarsi nel farmaco attivo con una velocità elevata e riproducibile;
- non deve generare, accanto al farmaco, sostanze tossiche.
In figura: se il cavallo di troia si aprisse prima del tempo oppure se l’apertura dovesse bloccarsi non funzionerebbe.
Ampicillina
L’ampicillina è stata la prima penicillina dotata di un ampio spettro d’azione e di un discreto valore di biodisponibilità orale (30-40%).
La quota non assorbita di questo antibiotico danneggia la microflora batterica intestinale. Ciò può favorire l’insorgere di infezioni sostenute da microrganismi patogeni opportunistici (es. Candida albicans, Clostridium difficile).
Bacampicillina
La bacampicillina è un estere dell’ampicillina assorbito quasi interamente dopo somministrazione orale grazie alla sua maggiore lipofilia.
Una volta nel plasma, la bacampicillina viene idrolizzata da esterasi aspecifiche secondo lo schema riportato a lato.
La tripla funzione esterea della bacampicillina viene decomposta in più stadi: ad un primo attacco enzimatico alla funzione estera “distale” seguono due reazioni di eliminazione spontanee, una con formazione di anidride carbonica e l’altra di acetaldeide. Quest’ultima viene convertita ad acido acetico dall’aldeide deidrogenasi.
Trasformazione della bacampicillina in ampicillina.
Bacampicillina (segue)
Perché nella bacampicillina è presente una funzione esterea così complessa?
La ragione è che gli esteri dell’ampicillina più semplici, come ad esempio l’estere etilico, non sono idrolizzati in vivo a causa dell’ingombro sterico intorno al carbonile nella posizione 3 del sistema biciclico.
La bacampicillina, invece, subisce l’idrolisi di un legame estereo che non è schermato stericamente.
Carbenicillina
La carbenicillina è una penicillina con uno spettro ancora più ampio di quello dell’ampicillina (comprende anche ceppi di Pseudomonas aeruginosa).
Al pH acido del succo gastrico, la carbenicillina prevale come specie indissociata e, come tale, subisce rapidamente decarbossilazione secondo lo schema riportato a lato.
A causa della sua instabilità nello stomaco, la carbenicillina viene somministrata esclusivamente per via parenterale.
Decarbossilazione della carbenicillina.
Carindacillina
La carindacillina è un profarmaco della carbenicillina in cui il carbossile in catena laterale è “mascherato” con una funzione esterea.
La carbenicillina non subisce decarbossilazione ed è stabile al pH acido del succo gastrico. Inoltre il radicale indanico del gruppo estereo contribuisce ad elevare la lipofilia complessiva della molecola.
Come risultato, la carindacillina è assorbita in seguito a somministrazione orale.
Nel plasma e nei tessuti le esterasi aspecifiche liberano la carbenicillina secondo lo schema riportato a lato.
Trasformazione della carindacillina in carbenicillina.
Clindamicina
La clindamicina è un antibiotico semisintetico che inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità ribosomiale 30S dei batteri.
La clindamicina viene somministrata solitamente per via orale con un’elevata biodisponibilità (90%).
La somministrazione parenterale della clindamicina è resa problematica dalla sua ridotta solubilità in acqua: quella intramuscolare può risultare dolorosa e quella endovenosa può provocare tromboflebiti.
Clindamicina-2-fosfato
L’estere O2-fosforico della clindamicina, la clindamicina-2-fosfato, è un profarmaco della clindamicina molto solubile in acqua progettato per la somministrazione parenterale (intramuscolare, endovenosa) e l’applicazione topica (gel, creme, ovuli vaginali).
In vivo, la clindamicina-2-fosfato viene idrolizzata enzimaticamente a clindamicina.
Tetraciclina
La tetraciclina è un antibiotico naturale inibitore della sintesi proteica. Si lega alla subunità 30S del ribosoma batterico.
Questo antibiotico è somministrato oralmente per ottenere effetti sistemici. La sua scarsa solubilità al pH fisiologico e la sua tendenza a precipitare in presenza di ioni Ca+ e Mg+ rendono impraticabile la somministrazione endovenosa e dolorosa quella intramuscolare.
Rolitetraciclina
La rolitetraciclina è una “base di Mannich” della tetraciclina molto solubile in acqua e quindi adatta alla somministrazione parenterale.
Una volta iniettata, la rolitetraciclina si decompone spontaneamente in tetraciclina, pirrolidina e formaldeide.
Trasformazione della rolitetraciclina in tetraciclina.
Aciclovir
L’aciclovir è un farmaco antierpetico che agisce come terminatore dell’allungamento della catena del DNA virale.
Viene applicato topicamente o somministrato per via orale nelle infezioni erpetiche (Herpes simplex ed Herpes zoster).
A causa della sua idrofilia, l’aciclovir è caratterizzato da scarsa biodisponibilità orale (10-30%).
Valaciclovir
Il valaciclovir è un estere ottenuto dalla condensazione dell’aciclovir con l’aminoacido valina.
Il valaciclovir è di circa 1 unità di logP meno idrofilo dell’aciclovir. Inoltre, grazie alla presenza del residuo aminoacidico nella sua struttura, è assorbito attivamente a livello della mucosa intestinale ad opera del carrier degli oligopeptidi.
Il valaciclovir viene rapidamente idrolizzato in vivo liberando aciclovir e valina.
Esercizi
Un profarmaco:
A. è un farmaco a lento assorbimento
B. è la materia prima dalla quale si ottiene un farmaco
C. è sempre più lipofilo del farmaco di cui è precursore
D. è attivo in vitro ma non in vivo
E. viene liberato dal farmaco per idrolisi in vivo
Il cloramfenicolo emisuccinato sodico è un profarmaco del cloramfenicolo (vedi immagine strutture riportata). Quale vantaggi potrebbe fornire il primo composto rispetto al secondo da un punto di vista terapeutico?
La carindacillina è un profarmaco della carbenicillina (vedi diapositive precedenti). Ritieni che questi due antibiotici possano presentare differenze nel loro spettro d’azione?
In quali casi può essere conveniente somministrare l’uno piuttosto che l’altro?
Le lezioni del Corso
1. Storia della chemioterapia antinfettiva: dagli organoarsenicali...
2. Proprietà fisiche dei farmaci: comportamento acido-base, solub...
3. Proprietà fisiche dei farmaci: lipofilia
4. Proprietà fisiche dei farmaci: acidi e basi polifunzionali, an...
5. Proprietà strutturali dei farmaci: stereoisomeria
6. Interazioni farmaco-recettore
7. Farmaci che si legano covalentemente al proprio recettore
8. Profarmaci
9. Scoperta e sviluppo dei farmaci
10. Approcci alla ottimizzazione del composto guida
11. Effetti dei sostituenti sull'attività dei farmaci
12. Sintesi di farmaci antibatterici
13. Amoxicillina + acido clavulanico
14. Fosfomicina
15. Vancomicina
16. Claritromicina
17. Dalfopristina e Quinupristina
18. Minociclina
19. Streptomicina
20. Rifampicina
21. Cotrimossazolo
I materiali di supporto della lezione
G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.
D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.
G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.
C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.
