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Giovanni Greco » 3.Proprietà fisiche dei farmaci: lipofilia


Lipofilia

La lipofilia di una sostanza descrive la sua tendenza a sciogliersi in un solvente apolare, come l’etere o il cloroformio, piuttosto che in acqua.

Le sostanze apolari instaurano deboli interazioni con l’acqua (di van der Waals) e sono definite lipofile o idrofobiche.
Le sostanze polari stabiliscono interazioni più forti con l’acqua (ione-dipolo, dipolo-dipolo, legami a idrogeno) e sono definite idrofile.

Il parametro che misura la lipofilia di una sostanza è il suo coefficiente di ripartizione (di solito indicato con la lettera “P”, per “partition”) misurato utilizzando due solventi tra loro non miscibili: di solito uno è di natura organica (es. etere) e l’altro è l’acqua.

P è il rapporto tra la concentrazione della sostanza nella soluzione organica e la concentrazione della sostanza nella soluzione acquosa.

Coefficiente di ripartizione di una sostanza.

Coefficiente di ripartizione di una sostanza.


Lipofilia

Il n-ottanolo e l’acqua costituiscono la coppia standard di solventi utilizzata per determinare i coefficienti di ripartizione dei farmaci.

In genere si adopera il logaritmo decimale del coefficiente di ripartizione (logP).

In base al valore di logP possiamo classificare i farmaci in tre categorie:

  • idrofobici o lipofili o apolari, con logP > 0
  • idrofili o polari, con logP < 0
  • di media polarità, con logP intorno a 0
Valori di logP di alcuni farmaci.

Valori di logP di alcuni farmaci.


Lipofilia (segue)

Il logP di un soluto determina la sua capacità di attraversare le membrane cellulari.

Ne consegue che la farmacocinetica di un principio attivo dipende in gran parte dal suo logP.
Ad esempio, di solito i farmaci lipofili sono ben assorbiti dopo somministrazione orale e si distribuiscono nel SNC. I farmaci idrofili, in genere, sono assorbiti poco o per nulla e non raggiungono il SNC.

In alcuni casi il logP influenza anche la farmacodinamica.
Ad esempio, l’attività degli antibiotici che inibiscono la sintesi proteica (macrolidi, cloramfenicolo ed altri) dipende dalla loro capacità di raggiungere il citoplasma del batterio. Per far ciò essi devono attraversare una o due membrane fosfolipidiche a seconda che il batterio sia Gram-positivo o, rispettivamente, Gram-negativo.

Un farmaco che attraversa una membrana cellulare deve essere sufficientemente lipofilo.

Un farmaco che attraversa una membrana cellulare deve essere sufficientemente lipofilo.


Lipofilia (segue)

Oltre al logP altre proprietà fisiche concorrono a determinare la capacità di attraversamento delle membrane per diffusione passiva, in particolare il comportamento acido-base e le dimensioni molecolari.

In prima approssimazione, è possibile prevedere che un farmaco con un logP positivo, non troppo voluminoso e non permanentemente carico, sarà in grado di diffondere passivamente attraverso le membrane cellulari.

Nelle figure a lato: il cloramfenicolo e l’amantadina, ma non l’atropina metilbromuro, attraversano le membrane cellulari.


Lipofilia e comportamento acido-base

Gli acidi e le basi deboli sottoposti a ripartizione tra due solventi non miscibili partecipano a due equilibri simultanei:

  • quello di ripartizione della specie neutra tra la fase acquosa e la fase organica
  • quello acido-base che ha luogo esclusivamente nella fase acquosa

Il primo equilibrio dipende dal coefficiente di ripartizione (P) del soluto. Il secondo equilibrio dipende dal pKa del soluto e dal pH della fase acquosa.

La ripartizione complessiva che risulta dai due equilibri è espressa dal coefficiente di distribuzione (D) o, più frequentemente, dal logD.

Per un dato soluto, il valore di P è una proprietà intrinseca (della specie neutra), mentre il valore di D varia in funzione del pH.

In figura: equilibri di ripartizione di un acido debole (in alto) e di una base debole (in basso) influenzati dal pH della soluzione acquosa.

Equilibri di ripartizione di un acido debole e di una base debole influenzati dal PH della soluzione acquosa.

Equilibri di ripartizione di un acido debole e di una base debole influenzati dal PH della soluzione acquosa.


Lipofilia e comportamento acido-base (segue)

Il valore di D di un soluto ionizzabile può essere calcolato a partire dal suo valore di P.

In prima approssimazione, la forma ionizzata del soluto è considerata illimitatamente idrofila e incapace, quindi, di ripartirsi nella fase apolare.

Ne consegue che D è direttamente proporzionale a P e alla frazione della specie neutra del soluto.

Le equazioni riportate a lato consentono di stimare il valore di logD di acidi e di basi deboli se sono noti i seguenti dati: il logP e il pka del soluto, il pH della soluzione tampone.

In figura: equazioni per calcolare il logP di un acido o di una base debole per un dato valore di pH.

Equazioni per calcolare il logP di un acido o di una base debole per un dato valore di pH.

Equazioni per calcolare il logP di un acido o di una base debole per un dato valore di pH.


Lipofilia e comportamento acido-base (segue)

Applichiamo una delle equazioni riportate a lato per calcolare il logD a pH 7 di un acido debole dotato di logP = 3 e di pKa = 5.

Il valore di P è 1000.

Si ha:

D = 1000/(1+102) = 1000/101 = 9,9 = ca. 10

Il logD dell’acido a pH 7 è uguale a 1.

Per un acido debole si può facilmente verificare che il logD coincide praticamente con il logP quando il pH è inferiore di almeno 2 unità rispetto al pKa.

Per una base debole il logD coincide sostanzialmente con il logP quando il pH è superiore di almeno 2 unità rispetto al pKa.

Equazioni per calcolare il logP di un acido o di una base debole per un dato valore di pH.

Equazioni per calcolare il logP di un acido o di una base debole per un dato valore di pH.


Lipofilia e comportamento acido-base (segue)

La dipendenza della lipofilia dal pH, espressa attraverso il logD, consente di modellare alcuni fenomeni come il passaggio dei farmaci ionizzabili attraverso le membrane.

In prima approssimazione, possiamo ritenere che solo la quota di un acido indissociato, in equilibrio con la quota dissociata, sarà in grado di attraversare le membrane cellulari per diffusione passiva.
Tale processo dipende dal logP e dal pKa del farmaco, oltre che dai valori di pH nell’ambiente extracellulare e nell’ambiente intracellulare.

In questo modello il logD è un parametro correlato alla velocità di diffusione del farmaco attraverso la membrana cellulare.

In figura: solo la frazione indissociata di un farmaco di natura acida attraversa agevolmente le membrane cellulari.

Solo la frazione indissociata di un farmaco di natura acida attraversa agevolmente le membrane cellulari.

Solo la frazione indissociata di un farmaco di natura acida attraversa agevolmente le membrane cellulari.


Lipofilia e comportamento acido-base (segue)

Un importante fenomeno farmacocinetico influenzato dalla lipofilia e dal comportamento acido-base è quello del cosiddetto “intrappolamento” ionico.

All’interno del tubulo renale il pH della preurina governa l’equilibrio acido-base del farmaco. Tale pH può variare in un intervallo compreso all’incirca tra 5 e 7.

Si tenga conto che la forma non ionizzata degli acidi e delle basi deboli è quella soggetta a riassorbimento tubulare (perché priva di carica netta) mentre la quota ionizzata di queste sostanze rimane “intrappolata” nel lume tubulare ed escreta nelle urine.

Se il pH della preurina viene abbassato somministrando sostanze acidificanti (es. acido citrico, ammonio cloruro) si ridurrà l’entità dell’escrezione degli acidi e aumenterà l’entità dell’escrezione delle basi.
Se il pH della preurina viene innalzato somministrando sostanze alcalinizzanti (es. bicarbonato di sodio) le basi saranno escrete più velocemente e gli acidi più lentamente.

In figura: il pH della preurina influenza la velocità dell’escrezione urinaria degli acidi e delle basi deboli.

Il pH della preurina influenza la velocità dell’escrezione urinaria degli acidi e delle basi deboli.

Il pH della preurina influenza la velocità dell'escrezione urinaria degli acidi e delle basi deboli.


Lipofilia e comportamento acido-base (segue)

L’albumina è una proteina circolante del plasma che lega molti farmaci lipofili e anionici a livello di siti di legame denominati “di tipo I”.

Il legame dei farmaci all’albumina condiziona la loro distribuzione nei tessuti poiché maggiore è il legame plasmatico con l’albumina minore sarà la quota “libera” di farmaco in grado di diffondere passivamente dal plasma alle varie cellule dell’organismo.

I farmaci con un elevato legame plasmatico all’albumina, per i quali la quota “legata” è maggiore del 90%, tendono a essere trattenuti nel torrente ematico in misura maggiore dei farmaci con scarso legame a questa proteina.
Un elevato legame all’albumina comporta anche una minore filtrazione glomerulare e quindi una più lenta escrezione renale.

L’entità del legame all’albumina è correlato al logP e al pKa. Se un farmaco di natura acida ha logP > 1 e pKa < 6,4 probabilmente sarà caratterizzato da un legame con l’albumina vicino o superiore al 90%.

sulfadiazina – sulfametossazolo – sulfametossina

sulfadiazina - sulfametossazolo - sulfametossina


Esercizi

Ordina i farmaci riportati a lato secondo valori crescenti di logP.

Quale dei farmaci considerati ha una lipofilia pH-dipendente che può essere espressa attraverso il parametro logD?

Il logP della clorpromazina dovrebbe essere misurato utilizzando una soluzione tamponata a pH > 10. Come spieghi questa esigenza?

Quale dei farmaci a lato potrebbe essere il meno adatto a diffondere passivamente attraverso le membrane cellulari?

Un acido debole di natura organica ha un logP = 3,5 e un pKa = 4. Quale potrebbe essere il suo valore di logD a pH 7?

Quale delle seguenti sostanze potrebbe essere somministrata ad un paziente che abbia accidentalmente assunto atropina al fine di accelerare l’escrezione di questo farmaco? A acido citrico; B urea; C glucosio; D sodio cloruro; E sodio bicarbonato.


I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alle proprietà fisiche trattate in questa lezione nei seguenti testi:

G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

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