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Giovanni Greco » 2.Proprietà fisiche dei farmaci: comportamento acido-base, solubilità, velocità di dissoluzione


Proprietà fisiche dei farmaci

Le principali proprietà fisiche dei farmaci sono:

  • comportamento acido-base
  • solubilità
  • velocità di dissoluzione
  • lipofilia
  • dimensioni molecolari

Da queste proprietà dipende lo stato fisico di una forma farmaceutica contenente il principio attivo. Ad esempio, solo con i farmaci solubili in acqua potranno essere allestite delle soluzioni iniettabili per via endovenosa.

Le stesse proprietà fisiche influenzano anche il destino del farmaco nell’organismo. Ad esempio, i farmaci molto idrofili di solito non si distribuiscono nel SNC e sono escreti rapidamente nelle urine. I farmaci molto lipofili, al contrario, si concentrano in tutti i tessuti, compreso il SNC, e sono eliminati prevalentemente per metabolizzazione.

Le proprietà fisiche dipendono a loro volta dalla struttura chimica del farmaco.

Relazione tra la struttura e le sue proprietà fisiche, farmaceutiche e farmacologiche.

Relazione tra la struttura e le sue proprietà fisiche, farmaceutiche e farmacologiche.


Comportamento acido-base

Molti farmaci, come il cloramfenicolo e la pirazinamide, non reagiscono con l’acqua né come acidi né come basi e, per tale motivo, sono detti neutri.

Altri farmaci, quali la penicillina G e l’amantadina, si comportano come acidi o come basi deboli con l’acqua. In soluzione acquosa questi farmaci sono coinvolti in equilibri in cui la forma neutra, priva cioè di una carica netta, coesiste con la sua forma ionizzata, dotata di carica negativa o di carica positiva.

cloramfenicolo – pirazinamide – penicillina G – amantadina

cloramfenicolo - pirazinamide - penicillina G - amantadina


Equazione di Henderson-Hasselbach

Spesso un farmaco è disciolto in una soluzione tampone costituita da una forma farmaceutica liquida (es. fiala, collirio) o da un fluido dell’organismo (es. plasma, liquido interstiziale, citoplasma).

In una soluzione tampone l’equilibrio acido-base di un soluto ionizzabile, acido o base debole, è determinato dalla sua costante di ionizzazione e dal pH.

In tale sistema, il rapporto tra la concentrazione della specie ionizzata e la concentrazione della specie neutra del soluto si calcola con l’equazione di Henderson-Hasselbach. In questa equazione il pKa si riferisce alla reazione di deprotonazione in cui un acido si trasforma nella sua base coniugata; il pH è quello del sistema tampone.

Equazione di Henderson-Hasselbach.

Equazione di Henderson-Hasselbach.


Applicazione dell’equazione di Henderson-Hasselbach

L’equazione di Henderson-Hasselbach può essere applicata per calcolare il rapporto tra la forma dissociata di un acido debole AH e la sua forma dissociata A-.

Ad esempio, se il pKa dell’acido è 5 e il pH del sistema tampone è 7, il rapporto della concentrazione della specie A- sulla concentrazione della specie AH è uguale a 100.

A pH 3, il rapporto tra la concentrazione della specie A- e la concentrazione della specie AH è pari a 1/100.

Equazione di Henderson-Hasselbach applicata ad un generico acido HA.

Equazione di Henderson-Hasselbach applicata ad un generico acido HA.


Applicazione dell’equazione di Henderson-Hasselbach

L’equazione di Henderson-Hasselbach può essere usata per calcolare la percentuale di ionizzazione di un acido o di una base debole.

Ad esempio, supponiamo che il rapporto tra la concentrazione della specie ionizzata di un acido e la corrispondente specie neutra, calcolato con l’equazione di Henderson-Hasselbach, sia 5.
La percentuale di ionizzazione si calcola come segue:

5 diviso (5+1) moltiplicato 100. La percentuale di dissociazione è dell’83%.

Consideriamo una base debole B in equilibrio con la sua forma ionizzata BH+ caratterizzata da pKa = 9.
A pH = 7 il rapporto [BH+]/[B] è 100.
La percentuale di ionizzazione si calcola come segue:
100 diviso (100+1) moltiplicato 100. La percentuale di ionizzazione è del 99%.

Equazione di Henderson-Hasselbach usata per calcolare la percentuale di ionizzazione di un acido o di una base debole.

Equazione di Henderson-Hasselbach usata per calcolare la percentuale di ionizzazione di un acido o di una base debole.


Applicazione dell’equazione di Henderson-Hasselbach

Grazie all’equazione di Henderson-Hasselbach possiamo calcolare la percentuale di ionizzazione di un farmaco in una soluzione tampone sia in vitro (es. un collirio) che in vivo (es. succo gastrico, urine, plasma).

A pH 7,4 gli acidi e le basi deboli con pKa o pKb < 6,4 prevalgono (> 90%) come specie ionizzate (es. acidi solfonici, fosfonici e carbossilici, guanidine, amine).

Le funzioni con pKa o pKb > 9,4 (es. fenoli, aniline) sono ionizzate in misura trascurabile (< 1%).

Le funzioni con pKa o pKb comprese tra 6,4 e 9,4 sono parzialmente ionizzate (es. imidi, alcune solfonamidi, imidazoli).

Gruppi funzionali prevalentemente ionizzati a pH 7,4.

Gruppi funzionali prevalentemente ionizzati a pH 7,4.


Solubilità

Una soluzione è una miscela omogenea derivante dalla combinazione di due o più sostanze che si trovano in uno qualsiasi degli stati di aggregazione della materia.
Può essere liquida, solida o gassosa.

Nelle soluzioni acquose il solvente acqua circonda le particelle di soluto il cui diametro non supera i 50 Å.

Le proprietà di una soluzione (es. punto di solidificazione, punto di ebollizione, assorbimento di radiazioni) dipendono dalla natura e dalle proporzioni del soluto e del solvente.

Soluzioni liquide.

Soluzioni liquide.


Solubilità (segue)

Le concentrazioni di farmaco adoperate nei saggi biologici o misurate nel plasma si esprimono di solito come moli/L, mg/L o mg/mL.

Un altro modo diffuso per esprimere la solubilità è il rapporto percentuale tra la massa del soluto e il volume della soluzione. Una solubilità in acqua di 5% g/mL significa che 5 g di soluto sono disciolti in 100 mL della soluzione satura.

La solubilità di un farmaco può essere indicata in modo approssimativo servendosi di aggettivi convenzionali (es. “molto solubile”, “molto poco solubile”) corrispondenti a predefiniti intervalli di solubilità.

Aggettivi per definire la solubilità di una sostanza.

Aggettivi per definire la solubilità di una sostanza.


Solubilità (segue)

Se la solubilità di una sostanza mescolata con un dato solvente non è sufficiente a garantire la sua completa dissoluzione, la parte indisciolta di sostanza e la soluzione satura possono formare una dispersione.

Una dispersione è un sistema eterogeneo in cui le particelle di una sostanza “dispersa” (con diametro maggiore di 50 Å) sono circondate dalle particelle del “mezzo disperdente”.

Quando un liquido è disperso in un altro liquido il sistema si definisce emulsione.

Una dispersione.

Una dispersione.


Solubilità (segue)

I farmaci dotati di funzioni acide o basiche nella loro struttura sono spesso adoperati come sali.

I sali di sodio, di potassio, i cloridrati, i bromidrati e i solfati sono generalmente più solubili in acqua delle corrispondenti specie neutre di almeno due ordini di grandezza.
Ad esempio, le solubilità dell’acido salicilico e del salicilato sodico sono pari a 0,2% g/mL e, rispettivamente a 125% g/mL.

Oltre a essere più solubile, un sale di un farmaco può essere più stabile chimicamente all’aria e alla luce rispetto alla corrispondente forma non salificata.

aciso salicilico – salicilato sodico

aciso salicilico - salicilato sodico


Solubilità e comportamento acido-base

La solubilità complessiva (S ) di un acido o di una base debole in una soluzione tampone è la risultante di due equilibri:

  1. l’equilibrio di dissoluzione della forma neutra del soluto che dipende dalla sua solubilità “intrinseca” in acqua (S0)
  2. l’equilibrio acido-base del soluto disciolto che dipende dal suo pKa e dal pH della soluzione

In prima approssimazione si può supporre che una specie ionizzata abbia una solubilità illimitata in acqua.

Sulla base di questi assunti sono state ricavate le due equazioni riportate a lato che consentono di calcolare la solubilità di un acido o di una base debole disciolta in una soluzione tamponata ad un dato pH.

Formule per calcolare la solubilità di un acido o di una base debole ad un dato pH.

Formule per calcolare la solubilità di un acido o di una base debole ad un dato pH.


Solubilità e comportamento acido-base

Applichiamo la prima delle due equazioni riportate a lato per calcolare la solubilità dell’acido salicilico in una soluzione tamponata a pH = 5.

La solubilità intrinseca dell’acido è pari a 0,2% g/mL mentre il suo pKa è uguale a 3.

Si ha:
S = 0,2% g/mL·10(5-3) + 0,2% g/mL = 20,2% g/mL

Quindi, la solubilità dell’acido salicilico in una soluzione tamponata ad un pH superiore di 2 unità rispetto al suo pKa è 100 volte maggiore della sua solubilità in acqua.

Formule per calcolare la solubilità di un acido o di una base debole ad un dato pH.

Formule per calcolare la solubilità di un acido o di una base debole ad un dato pH.


Velocità di dissoluzione

La velocità di dissoluzione di una sostanza indica la quantità di soluto che si scioglie in un intervallo di tempo.

La velocità di dissoluzione è governata dalla legge di Noyes-Whitney:

Vt = K · A · (S – Ct)

In questa equazione:
Vt è la velocità di dissoluzione della sostanza solida in un dato istante t;
S è la solubilità (la presenza di questo parametro nell’equazione significa che una sostanza si scioglie tanto più velocemente quanto più è solubile);
Ct è la concentrazione del soluto nella soluzione al tempo t (il segno negativo di questo parametro indica che Vt, in un sistema chiuso, si riduce gradualmente, man mano che quantità sempre maggiori del soluto si sciolgono, fino ad annullarsi allorché Ct = S).
K è una costante che dipende dal soluto, dal solvente e dalla temperatura.
A è l’area superficiale del solido.

Velocità di dissoluzione

La velocità di dissoluzione di un principio attivo ha molta importanza nell’allestimento delle sue forme farmaceutiche.

La penicillina G potassica è molto solubile ed è quindi iniettata come soluzione acquosa per via intramuscolare o endovenosa. La soluzione, preparata “estemporaneamente” a partire da una polvere amorfa, fornisce livelli plasmatici elevati adatti per trattare infezioni acute.

La penicillina G procaina è poco solubile in acqua ed è iniettata come dispersione solo per via intramuscolare. Grazie alla sua lenta dissoluzione, questa “forma ritardo” consente un assorbimento dell’antibiotico lento e protratto nel tempo. Le concentrazioni plasmatiche che ne derivano sono piuttosto basse e quindi adatte al trattamento di infezioni croniche.

penicilina G potassica –  penicilina G procaina

penicilina G potassica - penicilina G procaina


Esercizi

Qual è la percentuale di dissociazione dell’acido nalidissico (pKa=6) in una soluzione tamponata a pH 8?

Qual è la percentuale della forma protonata dell’amorolfina (pKb=5,6) in una soluzione tamponata a pH 7,4?

La solubilità di un farmaco in un particolare solvente:

A viene espressa come concentrazione nella soluzione satura.
B dipende dalla temperatura.
C corrisponde al tempo richiesto per la completa dissoluzione.
D dipende dalle dimensioni delle particelle.
E è una costante a temperatura costante.

La penicillina G ha pKa = 2,8 e una solubilità in acqua pari a 0,01 M. Calcolare la sua solubilità a pH 5,8.

acido nalidissico – amorolfina – penicilina G.

acido nalidissico - amorolfina - penicilina G.


I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alle proprietà fisiche trattate in questa lezione nei seguenti testi:

G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

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