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Giovanni Greco » 5.Proprietà strutturali dei farmaci: stereoisomeria


Legame farmaco-recettore

La maggior parte dei farmaci agisce legandosi in modo reversibile ad un bersaglio macromolecolare (una proteina, un sito del ribosoma, il DNA genomico).
Questo bersaglio viene detto “recettore” nell’accezione più ampia di “sostanza ricettiva” (proposta dal fisiologo John N. Langley agli inizi del Novecento).

Il modo più semplice per schematizzare il legame reversibile tra farmaco (F) e recettore (R) è scrivere il seguente equilibrio:

F + R Image:U+21C4.svg F···R

Un inibitore della trascrittasi inversa di HIV-1 nel suo sito di legame.

Un inibitore della trascrittasi inversa di HIV-1 nel suo sito di legame.


Modello chiave-serratura

Per essere efficace, ma anche tollerato, un farmaco deve legarsi con elevata selettività/specificità al suo recettore.

La specificità dell’interazione farmaco-recettore è paragonabile alla complementarietà geometrica esistente tra una chiave e la sua serratura.

Nonostante soffra di alcuni limiti, il modello chiave-serratura (lock-and-key) spiega molti fenomeni farmacodinamici.

Tale modello fu proposto da Emil Fischer alla fine dell’Ottocento per spiegare la specificità del riconoscimento tra substrato ed enzima.

Nella figura: Il modello chiave-serratura per spiegare la specificità del legame farmaco-recettore.


Modello chiave-serratura

I chimici farmaceutici possono intervenire sulla struttura del farmaco ma non su quella del recettore.

È fondamentale, quindi, conoscere le strutture tridimensionali dei farmaci per poterle opportunamente modificare al fine di adattarle alla struttura tridimensionale del recettore.

Ricorrendo al modello chiave-serratura, potremmo paragonare la chimica farmaceutica ad un’attività in cui si devono trovare le chiavi che meglio si adattano ad una data serratura.

Nelle figure: trovare la “chiave giusta” o modificarla in modo che si adatti meglio alla “serratura/recettore”.


Stereoisomeria

La stabilità del legame tra farmaco e recettore dipende dal bilancio delle forze attrattive e di quelle repulsive che intercorrono tra le due specie interagenti.
L’intensità di queste forze dipende in gran parte dalla struttura tridimensionale del farmaco.

Uno degli aspetti più importanti che riguarda la struttura dei farmaci è la stereoisomeria.

La formula di struttura della meticillina metilestere riportata in alto non fornisce sufficienti informazioni per ricavare la sua struttura tridimensionale poiché in essa non è specificata la configurazione dei centri chirali.

La formula di struttura della stessa molecola riportata al centro fornisce, invece, sufficienti informazioni per costruire un suo modello tridimensionale.

Il modello a sfere e bastoncini (“ball and sticks”) riportato in basso è stato ottenuto utilizzando il software di modellistica molecolare “Chem 3D” installato su un personal computer.

Nelle figure: formule di struttura della meticillina metilestere e modello della stessa molecola costruito “in silico”.


Interazioni stereo-specifiche

Quando uno solo di due possibili isomeri di un farmaco è biologicamente attivo si dice che l’interazione farmaco-recettore è stereo-specifica.

Ad esempio, dei quattro possibili isomeri ottici del cloramfenicolo solo l’isomero naturale 1R,2R è attivo come antibatterico.
Se consideriamo una coppia di enantiomeri, l’enantiomero farmacologicamente attivo viene detto eutomero e l’enantiomero inattivo o meno attivo viene detto distomero.

I farmaci si utilizzano molto spesso come isomeri ottici puri poiché gli isomeri meno attivi o inattivi non contribuirebbero all’efficacia del medicinale ma eventualmente solo alla sua tossicità.

Il cloramfenicolo viene isolato come isomero otticamente puro (1R,2R) da ceppi di Streptomyces venezuelae. Da molto tempo la sua produzione su scala industriale avviene per sintesi e successiva purificazione dell’isomero 1R,2R.

Isomeri ottici del cloramfenicolo.

Isomeri ottici del cloramfenicolo.


Farmaci come isomeri puri

Talvolta il farmaco è presente nel preparato medicinale come miscela di isomeri.

Ciò accade quando l’isomero attivo si trasforma nell’isomero meno attivo spontaneamente o attraverso l’azione di un enzima.
Il processo si chiama isomerizzazione. Se l’isomero si trasforma nel suo enantiomero il processo viene definito racemizzazione. Se l’inversione di configurazione coinvolge uno solo di più centri chirali il processo è noto come epimerizzazione.

Ad esempio, anche se l’isomero più attivo della carbenicillina è quello con configurazione R sul carbonio alfa della catena laterale carbossamidica, questo antibiotico si trova in commercio come miscela di epimeri perché una volta disciolto in soluzione avviene la reazione di epimerizzazione schematizzata a lato.
Il fenomeno è dovuto all’acidità dell’idrogeno sul carbonio alfa interposto tra due carbonili.

Epimerizzazione della carbenicillina.

Epimerizzazione della carbenicillina.


Farmaci come miscele di isomeri

A volte un principio attivo è presente nel medicinale come miscela di isomeri se essi hanno simili caratteristiche di efficacia e di tossicità.

In questi casi la separazione degli isomeri ottenuti dal processo di sintesi non fornirebbe vantaggi ma solo un costo maggiore.

La clorochina è un antimalarico disponibile in commercio come miscela racemica.


Isomeria conformazionale

L’isomeria conformazionale del farmaco è uno dei fattori che influenza l’interazione farmaco-recettore.

Gli isomeri conformazionali originano da rotazioni rispetto a legami semplici non ostacolate da barriere energetiche elevate. Le disposizioni sin, gauche e anti del n-butano e quelle “a sedia”, “a semisedia”, “a barca-distorta” e “a barca” del cicloesano sono tipici esempi di conformazioni.

L’adozione da parte del farmaco della conformazione legata al recettore (nota anche come conformazione bioattiva) è un evento tanto più probabile quanto minore è il numero delle conformazioni che può assumere lo stesso farmaco.

Di conseguenza, a parità di altre condizioni, i farmaci rigidi sono dotati di maggiore potenza rispetto ai loro analoghi flessibili.

Isomeri conformazionali.

Isomeri conformazionali.


Metodo dell’analogo rigido

La struttura di una molecola può essere modificata nella direzione di una minore libertà conformazionale (“irrigidimento”) in vari modi:

  • inserendo legami doppi, tripli o amidici
  • inserendo delle ramificazioni
  • inserendo uno o più gruppi che formano legami a idrogeno intramolecolari
  • arrangiando la struttura in modo che contenga un ciclo

Il problema di questo approccio, detto dell’analogo rigido, è che l’introduzione di atomi nella struttura del composto di riferimento può creare un ingombro sterico non è tollerato dal recettore.
Pertanto, se l’analogo rigido risulta inattivo è difficile capire se il motivo della sua inattività dipenda dal fatto che si trova “congelato” nella conformazione sbagliata oppure dal fatto che parte della sua struttura non riesce ad essere accomodata nella cavità del recettore.

Strategie di “irrigidimento” di una struttura flessibile.

Strategie di “irrigidimento” di una struttura flessibile.


Conformazione bioattiva

La conformazione del farmaco riconosciuta dal recettore non è necessariamente quella energeticamente più stabile.

Questa affermazione poggia su solidi dati sperimentali. Infatti, le strutture tridimensionali di numerosi complessi enzima-inibitore (ottenute con metodi di cristallografica ai raggi-X) hanno messo in evidenza che la conformazione dell’inibitore spesso non coincide con quella di minimo globale.

Evidentemente, una conformazione meno stabile del farmaco può possedere una geometria più adatta a stabilire una serie di interazioni attrattive con il recettore. In tal caso, il “guadagno” energetico associato a tali interazioni utili può compensare la “spesa” energetica richiesta al farmaco per assumere una conformazione caratterizzata da una maggiore tensione sterica.

In figura: il farmaco può adottare una conformazione energeticamente instabile per legarsi al recettore.


Farmaci che non interagiscono con recettori

Non tutti i farmaci svolgono la loro azione terapeutica legandosi a un recettore.

Gli antiacidi innalzano il pH del succo gastrico.
Gli antisettici scompaginano le membrane cellulari e denaturano le proteine con meccanismi fisici o chimici (ad esempio iodio e perossido d’idrogeno agiscono come ossidanti).
Gli antidoti dei metalli pesanti chelano cationi tossici come il piombo e il mercurio.

Le polimixine sono antibiotici che scompaginano l’organizzazione della membrana esterna dei batteri Gram-negativi agendo come tensioattivi cationici.

L’attività dei farmaci sopra elencati non è strettamente legata alla loro struttura tridimensionale.

In figura: struttura generale delle polimixine. RCO è un acido grasso mentre R1, R2 ed R3 sono le catene laterali di aminoacidi.


Esercizi

L’amorolfina ha la struttura riportata a lato. Sotto forma di quanti isomeri ottici può esistere questo farmaco?

Generalmente gli isomeri conformazionali:

A. sono separati da barriere energetiche superiori a 50 kcal/mole
B. possono essere isolati allo stato puro con metodi chimico-fisici
C. si interconvertono in soluzione a temperatura ambiente
D. sono dotati di differente affinità nei confronti del recettore
E. differiscono nel valore di almeno un angolo torsionale

In che relazione sono un eutomero e un distomero?

Quale vantaggio deriva dal restringere la flessibilità dei farmaci?

Proponi degli analoghi rigidi della dopamina (vedi struttura a lato) dettagliando per ciascuno di essi l’eventuale stereoisomeria.


I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alle proprietà fisiche trattate in questa lezione nei seguenti testi:

G. Greco, Farmacocinetica e farmacodinamica su basi chimico-fisiche, Loghìa.

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

Rivedere, inoltre, i concetti fondamentali di stereochimica già studiati durante il corso di chimica organica.

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