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Giovanni Greco » 9.Scoperta e sviluppo dei farmaci


Il farmaco da un punto di vista normativo

Nelle lezioni precedenti il termine “farmaco” è stato adoperato per indicare qualsiasi sostanza in grado di provocare una o più variazioni funzionali in un organismo vivente.

Da un punto di vista normativo un farmaco è un preparato medicinale il cui impiego clinico (nell’uomo) o veterinario (nell’animale) è stato autorizzato dall’autorità preposta. In Italia l’organismo preposto a autorizzare il commercio di un farmaco è il Ministero della Salute attraverso la commissione tecnico-scientifica l’ Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA).

In questa lezione ci riferiremo all’accezione normativa di farmaco, inteso come sostanza approvata per tale uso.

Ad esempio, i derivati 5-benzil-2,4-diaminopirimidinici riportati a lato differiscono nella natura del sostituente X sull’anello benzenico. Sebbene siano tutti attivi come antibatterici (dotati di differente potenza) solo il derivato G è stato approvato come farmaco con la denominazione comune di trimetoprim.

Elenco di composti attivi come antibatterici.

Elenco di composti attivi come antibatterici.


Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco

Il processo di ricerca e sviluppo di un nuovo farmaco, riassunto schematicamente nella diapositiva successiva, dura attualmente dai 10 ai 15 anni e richiede un notevole dispendio di risorse umane ed economiche. Solo le industrie farmaceutiche sono in grado di sostenere progetti così costosi, lunghi e non sempre coronati da successo.

Dopo aver stabilito l’area terapeutica nella quale sarà collocato il nuovo farmaco, i ricercatori identificano un recettore bersaglio (di solito un enzima o un recettore di membrana) e alcuni “composti guida” in grado di interagire con il recettore secondo le modalità desiderate (es. inibizione, agonismo, antagonismo).

Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco (segue)

La fase successiva consiste nella preparazione e nella valutazione di derivati e di analoghi di ciascun composto guida fino ad ottenere alcuni candidati allo sviluppo pre-clinico dotati di caratteristiche ottimali in vitro (es. potenza, selettività, stabilità chimica e metabolica).

Negli studi pre-clinici i composti selezionati nel precedente processo, noto come “ottimizzazione” del composto guida, sono somministrati ad animali di laboratorio per delineare i loro profili farmacodinamici e farmacocinetici in vivo. I composti risultati migliori in queste prove rappresentano altrettanti candidati allo sviluppo clinico.

Agli studi clinici è ammessa la sostanza che ha maggiori probabilità di essere approvata come farmaco. Questa viene somministrata ad un numero crescente di volontari per verificarne la tollerabilità e l’efficacia terapeutica. Se tutte le fasi cliniche si concludono con esito positivo la sostanza in esame ricevere l’autorizzazione ad essere impiegata come nuovo farmaco.
Eventuali effetti indesiderati inattesi causati dal nuovo farmaco sono monitorati continuamente attraverso il sistema della farmacovigilanza.

Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco (segue)

Fasi della scoperta e dello sviluppo di un nuovo farmaco.

Fasi della scoperta e dello sviluppo di un nuovo farmaco.


Il processo di ricerca e sviluppo di un farmaco (segue)

Nella diapositiva precedente abbiamo rappresentato il processo di identificazione dei composti guida come il risultato di uno “screening ad alta portata” di “librerie chimiche“. Questo metodo, basato sulla valutazione automatizzata di centinaia o di migliaia di composti, è uno degli approcci per identificare dei composti guida attualmente più utilizzati nelle industrie farmaceutiche. Questo metodo, estremamente costoso, è abbastanza recente ma non è l’unico ad essere impiegato. Inoltre, per almeno un secolo i ricercatori hanno lavorato su composti guida identificati attraverso metodi diversi dallo screening ad alta portata.

Si tenga presente che se il nuovo farmaco è un prodotto delle biotecnologie (un oligopeptide o una proteina), la ricerca è più mirata e il numero dei composti macromolecolari saggiati in vitro e in vivo è dell’ordine delle unità o delle decine.

Ottimizzazione di un composto guida

Un composto guida (lead compound) è una sostanza farmacologicamente attiva dotata di alcune proprietà soddisfacenti (es. potenza, originale meccanismo d’azione) ma carente per altri aspetti (es. scarsa selettività, elevata tossicità, bassa biodisponibilità).

Il composto guida può essere una sostanza di origine naturale, un farmaco presente sul mercato o un suo metabolita, una sostanza selezionata attraverso metodiche di screening.

Ottimizzare un composto guida significa preparare e valutare un certo numero di suoi derivati ed analoghi con l’obiettivo di individuare una o poche decine di sostanze dotate di proprietà ottimali in vitro (es. stabilità chimica ed enzimatica, potenza, selettività, diffusibilità attraverso le membrane). Tali composti saranno successivamente valutati nella fase di sviluppo pre-clinico condotto su animali di laboratorio.

Il processo di ottimizzazione del composto guida si snoda attraverso cicli di progettazione, sintesi chimica e valutazione biologica (vedi schema).

Schema di ottimizzazione di un 
composto guida.

Schema di ottimizzazione di un composto guida.


Relazioni struttura-attività

Ciascun ciclo di ottimizzazione porta ad un incremento del numero dei composti saggiati e contribuisce a chiarire quali relazioni esistono tra la struttura delle molecole indagate e la proprietà ottimizzata (relazioni struttura-attività o SAR).

Le relazioni struttura-attività possono essere considerate delle regole generali che riassumono le caratteristiche strutturali sia favorevoli che sfavorevoli per una data proprietà.

Se la proprietà da ottimizzare è l’affinità per il recettore, i ricercatori costruiscono modelli più o meno elaborati dell’interazione ligando-recettore coerenti con la maggior parte dei dati sperimentali.

La disponibilità della struttura tridimensionale del recettore facilita enormemente lo sviluppo delle relazioni struttura-attività e consente di ottenere dei validi composti guida attraverso un ridotto numero di cicli di ottimizzazione.

Nelle figure: il sulfametossazolo è uno dei numerosi sulfamidici ottenuti avendo come riferimento la struttura della sulfanilamide.

Le relazioni struttura-attività rispetto
al ciclo di ottimizzazione del composto 
guida.

Le relazioni struttura-attività rispetto al ciclo di ottimizzazione del composto guida.


Esempi di ottimizzazione di un composto guida

Nel 1936 i ricercatori dell’Istituto Pasteur di Parigi identificarono la sulfanilamide quale farmaco antibatterico liberato in vivo dal profarmaco precursore sulfamidocrisoidina (vedi lezione n. 7 dedicata ai profarmaci).

Utilizzando la struttura della sulfanilamide come composto guida, negli anni successivi furono sintetizzati e saggiati centinaia di sulfamidici come nuovi farmaci antibatterici.
Uno di questi è il sulfametossazolo. Grazie alla presenza dell’anello isossazolico legato all’azoto solfonamidico, il sulfametossazolo è mediamente 100 volte più attivo rispetto alla sulfanilamide sui vari ceppi batterici.
Oltre ad essere più potente come agente antibatterico, il sulfametossazolo è anche più maneggevole della sulfanilamide.

Il sulfametossazolo è uno dei numerosi sulfamidici ottenuti avendo come riferimento
la struttura della sulfanilamide.

Il sulfametossazolo è uno dei numerosi sulfamidici ottenuti avendo come riferimento la struttura della sulfanilamide.


Esempi di ottimizzazione di un composto guida (segue)

L’isolamento nel 1950 della cefalosporina C dal fungo Cephalosporium acremonium segnò l’inizio delle ricerche nel settore delle cefalosporine semisintetiche. Questo nuovo antibiotico naturale destò l’interesse dei ricercatori perché la sua struttura presentava un anello b-lattamico che, a differenza di quello della penicillina G, non era idrolizzato dalle penicillasi.

La cefalosporina C non aveva tuttavia alcuna utilità clinica a causa dei suoi valori troppo elevati di MIC. Furono allora preparati e saggiati analoghi della cefalosporina C modificati nella catena laterale carbossamidica.
Tra i vari composti semisintetici investigati presso la Eli Lilly, la cefalotina si dimostrò molto attiva su diverse specie batteriche e fu introdotta sul mercato nel 1964 come antibiotico sistemico somministrabile per via parenterale.

La cefalotina è stata ottenuta come risultato
di un progetto di ottimizzazione dell’attività
antibatterica della cefalosporina C.

La cefalotina è stata ottenuta come risultato di un progetto di ottimizzazione dell'attività antibatterica della cefalosporina C.


Esempi di ottimizzazione di un composto guida (segue)

Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina I (ACE) sono una delle classi di antiipertensivi più utilizzata. L’inibizione dell’ACE riduce la velocità di trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II e ciò determina una riduzione della pressione arteriosa poiché l’angiotensina II riduce il calibro dei vasi sanguigni.

Nel 1965 fu isolato un nonapeptide dal veleno della vipera Bothrops jaracara, il teprotide. Questo composto riduceva la pressione arteriosa quando veniva somministrato per via parenterale grazie alla sua capacità di inibire l’ACE. Il teprotide non poteva essere usato come farmaco perché, una volta somministrato per via orale, veniva idrolizzato dalle proteasi dei succhi digestivi.

Le ricerche condotte presso la Bristol-Myers Squibb, volte ad identificare potenti ACE inibitori non peptidici somministrabili per via orale, culminarono nel 1981 con l’introduzione nell’impiego clinico del captopril come agente antiipertensivo.

Il teprotide è il risultato di ricerche volte a
ottenere composti non peptidici di 
ACE-inibitori a partire dalla struttura del
composto guida teprotide.

Il teprotide è il risultato di ricerche volte a ottenere composti non peptidici di ACE-inibitori a partire dalla struttura del composto guida teprotide.


Esempi di ottimizzazione di un composto guida (segue)

Numerosi farmaci sono stati progettati avendo come riferimento sostanze endogene. Un esempio di tale strategia è la progettazione del farmaco antitumorale 5-fluorouracile, antagonista metabolico dell’uracile.

Il 5-fluorouracile si trasforma nelle cellule in 5-fluorodeossiuridin-monofosfato (5-F-dUMP). Questo nucleotide è un inibitore della timidilato sintetasi, l’enzima preposto alla sintesi della timidina-monofosfato a partire dalla uridina-monofosfato.

Inoltre, il 5-fluorouridin-monofosfato (5-F-UMP) inibisce la RNA polimerasi e viene incorporato nel mRNA come falso substrato.

In virtù di questo duplice meccanismo d’azione, il 5-fluorouracile interferisce con la replicazione e la trascrizione del DNA genomico.

Il 5-fluorouracile è stato progettato come
antimetabolita dell’uracile.

Il 5-fluorouracile è stato progettato come antimetabolita dell'uracile.


Esempi di ottimizzazione di un composto guida (segue)

L’ormone adrenalina ed il neurotrasmettitore noradrenalina hanno rappresentato punti di partenza nell’ottenimento di molti farmaci attivi come agonisti o antagonisti dei recettori adrenergici del sistema nervoso periferico.

Tra i numerosi farmaci che discendono da questa linea di ricerca è incluso l’albuterolo, adoperato come broncodilatatore, grazie alla sua azione di agonista selettivo dei recettori b2-adrenergici.

L’albuterolo viene somministrato come aerosol per svolgere un’azione localizzata a livello bronchiale.
Grazie alla sua scarsa affinità per i recettori α1- e β1-adrenergici, l’albuterolo non aumenta né la pressione arteriosa né la frequenza cardiaca.

L’albuterolo è un broncodilatatore 
progettato avendo come riferimento le 
strutture degli agonisti naturali dei recettori adrenergici.

L'albuterolo è un broncodilatatore progettato avendo come riferimento le strutture degli agonisti naturali dei recettori adrenergici.


Serendipità

Serendipità” (serendipity) indica l’approccio del ricercatore che coglie ed interpreta correttamente un evento inatteso e casuale nel corso delle sue indagini.

Il termine “serendipity” fu coniato nel 1754 da Horace Walpole ispirato dalla lettura di una favola intitolata “The travels and adventures of three princes of Serendip”, opera di un anonimo. Questa favola narrava le vicende di tre giovani principi dell’isola di Serendip (antico nome dell’isola di Ceylon, Sri Lanka) forniti del dono naturale di scoprire cose di valore senza cercarle.

Nella ricerca di nuovi farmaci la serendipità non deve essere considerata sinonimo di “colpo di fortuna”. Infatti, se il ricercatore non è pronto ad intuire “cosa c’è dietro” un fatto inatteso, quel fatto rischia di rimanere inutilizzato e dimenticato.

Serendipità (segue)

Un esempio di scoperta all’insegna della serendipità è l’osservazione accidentale degli effetti antidepressivi dell’iproniazide. Nel 1951 questo farmaco, insieme all’isoniazide, fu sperimentato come agente antitubercolare. Entrambi i farmaci risultarono efficaci nel trattamento della tubercolosi polmonare, tanto che l’isoniazide è ancora oggi uno dei farmaci di prima scelta nella cura di questa malattia.

Alcuni ricercatori notarono che i pazienti curati con l’iproniazide apparivano di umore migliore di quelli trattati con l’isoniazide.
Successivamente si comprese che l’iproniazide, ma non l’isoniazide, è un inibitore delle monoamino ossidasi (MAO), enzimi che ossidano neurotrasmettitori di natura aminica come la noradrenalina e la serotonina. Gli aumentati livelli di questi neurotrasmettitori nel SNC, derivanti dall’inibizione delle MAO, migliorano lo stato dei pazienti che soffrono di depressione.
L’iproniazide fu il primo MAO-inibitore ad essere utilizzato nel trattamento della depressione, anche se presto fu rimpiazzata da altri MAO-inibitori più efficaci e privi di effetti antimicobatterici.

L’iproniazide e l’isoniazide sono due farmaci antitubercolari. Solo il primo mostrò effetti di tipo antidepressivo.

L'iproniazide e l'isoniazide sono due farmaci antitubercolari. Solo il primo mostrò effetti di tipo antidepressivo.


Esercizi

Quale tra le seguenti patologie potrebbe essere considerata la più redditizia da un’industria interessata allo sviluppo di un nuovo farmaco?

A. amebiasi
B. obesità
C. sindrome di Werner (invecchiamento precoce)
D. ipertensione
E. intossicazione da metalli pesanti

Quanti tripeptidi potrebbero essere preparati utilizzando gli aminoacidi Phe, Val, Asp?
Quali potrebbero essere i vantaggi e gli svantaggi derivanti dall’impiego di peptidi nella identificazione di un composto guida?

Quale dei seguenti saggi potrebbe essere il più adatto per identificare un nuovo composto guida?

A. saggi su animali da laboratorio
B. saggi su colture cellulari
C. saggi enzimatici
D. saggi su tessuti isolati
E. prove su volontari

I materiali di supporto della lezione

Consultare i capitoli dedicati alla ricerca e allo sviluppo dei farmaci nei seguenti testi:

D. A. Williams e T. L. Lemke, Foye's principi di chimica farmaceutica, Piccin, IV ed.

G. L. Patrick, Introduzione alla chimica farmaceutica, EdiSES.

C. G. Wermuth, Le applicazioni della chimica farmaceutica, EdiSES.

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