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Giovanni Greco » 12.Sintesi di farmaci antibatterici


Sintesi dell’acido 6-aminopenicillanico (6-APA)

L’acido 6-aminopenicillanico (6-APA) è il materiale di partenza per la sintesi delle penicilline semisintetiche.
Tutte le penicilline inibiscono in maniera non competitiva le penicillin binding proteins, enzimi preposti alla sintesi del peptidoglicano.

Il 6-APA può essere ottenuto dalla penicillina G per idrolisi catalizzata dalla penicillina amidasi, un enzima prodotto da Escherichia coli (schema a lato), oppure per idrolisi chimica (schema nella diapositiva successiva).

L’idrolisi chimica inizia con la protezione del gruppo carbossilico della penicillina G per trattamento con cloruro di trimetilsilile. L’estere che si ottiene viene sottoposto a clorurazione della catena laterale con pentacloruro di fosforo. Si forma un iminocloruro che viene fatto reagire con n-butanolo a –65 °C per dare un butiliminoetere. Questo viene idrolizzato, per blando trattamento con acido cloridrico diluito, in 6-APA trimetilsililestere e benzoato di n-butile. Il gruppo trimetilsililico viene rimosso per blando trattamento con NaOH oppure mediante idrogenolisi fornendo il composto desiderato.


Sintesi dell’acido 6-aminopenicillanico (6-APA) (segue)

Sintesi dell’acido 6-aminopenicillanico (6-APA).

Sintesi dell'acido 6-aminopenicillanico (6-APA).


Sulfanilamide e sulfacetamide

I sulfamidici sono farmaci antibatterici che bloccano la produzione di acido tetraidrofolico nella cellula batterica. In particolare, inibiscono competitivamente l’enzima diidropteroato sintetasi (DHPS) spiazzando l’acido p-aminobenzoico (PABA) dal sito catalitico.
La sulfanilamide, utilizzata per la prima volta negli anni Trenta del secolo scorso, è l’esponente più semplice di questa classe.

La maggior parte dei sulfamidici presentano sull’azoto solfonamidico un sostituente elettron-attrattore che conferisce una debole acidità all’NH di questa funzione (valori di pKa compresi tra 5 e 7).
La sulfacetamide è un sulfamidico impiegato come principio attivo di colliri alla concentrazione del 30%.
La diapositiva successiva illustra la sintesi della sulfanilamide e della sulfacetamide.


Sintesi della sulfanilamide e sulfacetamide

Sintesi della sulfanilamide e della sulfacetamide a partire dall’anilina. Il commento alla sintesi è riportata nella diapositiva successiva.

Sintesi della sulfanilamide e della sulfacetamide a partire dall'anilina. Il commento alla sintesi è riportata nella diapositiva successiva.


Sintesi della sulfanilamide e sulfacetamide (segue)

Il materiale di partenza nella sintesi della sulfanilamide e della sulfacetamide è l’anilina. Questa viene acetilata con anidride acetica. La risultante acetanilide viene trattata con acido clorosolfonico per ottenere il cloruro dell’acido p-acetamidobenzensolfonico. Questo reagisce facilmente con ammoniaca per dare la N4-acetilsulfanilamide che, idrolizzata in NaOH diluito, fornisce la sulfanilamide.
Trattando la N4-acetilsulfanilamide con anidride acetica si ottiene la N1,N4-diacetilsulfanilamide. Questa, sottoposta a idrolisi in condizioni controllate, fornisce la sulfacetamide.

Sulfametossazolo e sulfadiazina

I sulfamidici più utilizzati in terapia sono quelli che presentano sull’azoto solfonamidico un anello eterociclico a 5 o 6 termini come, ad esempio, il sulfametossazolo e la sulfadiazina.
Per preparare questi sulfamidici occorre far reagire il cloruro dell’acido p-acetamidobenzensolfonico con l’appropriata amina aromatica che, nel caso del sulfametossazolo e della sulfadiazina, è rappresentata dal 2-amino-5-metilisossazolo o, rispettivamente, dalla 2-aminopirimidina. Il trattamento successivo con NaOH diluito idrolizza la funzione acetamidica fornendo il composto desiderato.


Trimetoprim

Il trimetoprim è il prototipo dei derivati antibatterici 2,4-diaminopirimidinici. Questi farmaci esplicano la loro azione inibendo l’enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) batterica. La loro tossicità selettiva è dovuta alla scarsissima affinità che manifestano per la DHFR umana.

Questi composti sono tutti caratterizzati da un sostituente nella posizione 5 dell’anello pirimidinico.
Nel caso del trimetoprim, questo sostituente è un 3,4,5-trimetossibenzile che garantisce la massima efficacia antibatterica insieme ad un elevato indice terapeutico.


Sintesi del trimetoprim

Una degli schemi di sintesi del trimetoprim inizia con la condensazione della 3,4,5-trimetossibenzaldeide con il 3-etossipropionitrile. Si ottiene un derivato olefinico che viene fatto reagire con la guanidina per ottenere, direttamente, il composto desiderato.


Cotrimossazolo

Il cotrimossazolo è un’associazione di sulfametossazolo e di trimetoprim nel rapporto ponderale rispettivamente di 1 a 5.
L’azione di questi due antibatterici è sinergica poiché insieme inibiscono due tappe enzimatiche della stessa via metabolica che conduce all’acido tetraidrofolico.
Un altro vantaggio offerto dal cotrimossazolo è la minore probabilità con cui seleziona ceppi resistenti nel corso della terapia.


Acido nalidissico

L’acido nalidissico è stato introdotto nel 1965 come antibatterico utilizzato nella terapia di infezioni urinarie sostenute da Gram-negativi. Rappresenta il prototipo dei derivati chinolonici inibitori della girasi, un enzima essenziale nella replicazione e nella trascrizione del DNA genomico.
L’acido nalidissico, come gli altri membri della stessa classe, non ha affinità significativa nei confronti degli analoghi enzimi eucariotici.

La sintesi dell’acido nalidissico, schematizzata nella diapositiva successiva, comincia con una reazione di condensazione tra il dietilformilmalonato e l’etanolo per dare l’etossimetilidendietilmalonato. Questo, a sua volta, viene fatto reagire a caldo con la 2-amino-6-metilpiridina. L’etilestere naftiridinico che si ottiene viene idrolizzato con NaOH. Il trattamento del risultante acido naftiridincarbossilico con ioduro di etile, in ambiente alcalino, fornisce il composto desiderato.


Sintesi dell’acido nalidissico

Sintesi dell’acido nalidissico.

Sintesi dell'acido nalidissico.


Norfloxacina

La norfloxacina venne introdotta nel 1986 come primo esponente dei fluorochinoloni, antibatterici che condividono lo stesso meccanismo d’azione dell’acido nalidissico ma che presentano caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche superiori.

Rispetto all’acido nalidissico, i fluorochinoloni sono più potenti, hanno uno spettro d’azione più ampio e raggiungono più elevate concentrazioni tissutali. Questi farmaci risultano efficaci nella terapia di un gran numero di infezioni sistemiche, comprese quelle del tratto urinario.


Norfloxacina (segue)

Le caratteristiche strutturali che conferiscono proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche ottimali alla norfloxacina sono un atomo di fluoro ed un azoto basico nelle posizioni 6 e 7, rispettivamente, del nucleo chinolonico.

La natura prevalentemente zwitterionica della norfloxacina al pH fisiologico (vedi struttura a lato) è un fattore decisivo per la sua ampia distribuzione nei tessuti.

La sintesi della norfloxacina, schematizzata nella diapositiva successiva, è simile a quella dell’acido nalidissico, salvo che in questo caso si utilizza come amina aromatica la 3-cloro-4-fluoroanilina. L’inserimento della piperazina nella posizione 7 dell’anello chinolonico avviene per riscaldamento dell’acido 7-cloro-1,4-diidro-1-etil-6-fluorochinolin-3-one carbossilico con piperazina. Il meccanismo di questa reazione è quello di una tipica reazione di sostituzione nucleofila aromatica.


Sintesi della norfloxacina

Sintesi della norfloxacina.

Sintesi della norfloxacina.


Esercizi

Avendo come riferimento la sintesi dei sulfamidici illustrata nelle diapositive precedenti, spiega perché è necessario acetilare l’anilina e poi far reagire la risultante acetanilide con acido clorosolfonico. Quali problemi potrebbero sorgere se si provasse a trattare direttamente l’anilina con acido clorosolfonico?

La reazione riportata è una tappa nello schema di sintesi dell’acido nalidissico.
Quale potrebbe essere il meccanismo di questa reazione?
In quale ambiente (acquoso, non acquoso, acido, basico, neutro) dovrebbe essere condotta?
Quali prodotti collaterali potrebbero formarsi?
Se il fluoro sull’anello piridinico fosse rimpiazzato da un metile la resa della corrispondente reazione aumenterebbe o diminuirebbe?

I materiali di supporto della lezione

Consultare le sintesi dei farmaci riportati in questa lezione nel seguente volume:

Carlo Runti, Fondamenti di Chimica Farmaceutica, I volume, Ed LINT, 1971, Trieste.

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