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Giovanni Greco » 26.Zidovudina


Farmaci anti-AIDS

Nel mondo le persone affette da sindrome di immunodeficienza acquisita (AIDS) sono circa 40 milioni. L’agente eziologico di questa malattia è l’HIV. Si tratta di un retrovirus il cui materiale genetico è costituito da due filamenti identici di RNA.

Tra le cellule bersaglio dell’HIV sono inclusi macrofagi, monociti e linfociti T e ciò determina la compromissione del sistema immunitario della persona infetta. Il virus viene trasmesso attraverso i sangue infetto e i rapporti sessuali non protetti.

I farmaci anti-AIDS rappresentano una famiglia eterogenea di composti suddivisi in varie classi in base al meccanismo d’azione.
Le classi attualmente in commercio comprendono:

  • inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa;
  • inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa;
  • inibitori delle proteasi;
  • inibitori del processo di fusione.

Zidovudina

La zidovudina (AZT) è stato il primo farmaco ad essere introdotto in terapia per il trattamento dell’AIDS.
È l’esponente del gruppo degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI).

Chimicamente la zidovudina è un analogo della timidina dotato di un gruppo azidico al posto del gruppo 3′-ossidrilico.


Ottenimento della zidovudina

La zidovudina è una molecola ottenuta interamente per sintesi chimica.

Meccanismo d’azione

La trascrittasi inversa dell’HIV catalizza la sintesi di una doppia elica di DNA utilizzando come stampo un filamento di RNA genomico virale.

La zidovudina (AZT) viene fosforilata nella cellula ad AZT-trifosfato (AZT-TP). Questo nucleotide inibisce competitivamente la trascrittasi inversa spiazzando dal sito catalitico il nucleotide naturale deossitimidina-trifosfato (dTTP).

Una quota di AZT-TP agisce come falso substrato essendo incorporato nel DNA virale. Ciò provoca l’arresto dell’allungamento della catena di DNA poiché la presenza di un gruppo 3′-azidico, piuttosto che 3′-idrossilico, rende impossibile l’inserimento di un ulteriore monomero nucleotidico.

Spettro antimicrobico

Lo spettro d’azione della zidovudina include l’HIV-1 e l’HIV-2 ed alcuni altri retrovirus.

Entrambi i tipi di HIV, il primo diffuso in Europa e America e il secondo in Africa, sono sensibili agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, agli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa e agli inibitori della proteasi.

L’HIV-2 non è sensibile agli inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa.

Farmacoresistenza

La resistenza alla zidovudina si instaura facilmente come risultato della selezione di ceppi di HIV che producono forme mutate della trascrittasi inversa.

Per ridurre al minimo questo problema il trattamento dell’AIDS si basa sempre sull’impiego di associazioni di più farmaci antiretrovirali appartenenti alle classi menzionate nella parte introduttiva di questa lezione.

Indicazioni terapeutiche

Le indicazioni terapeutiche della zidovudina consistono nel trattamento dell’AIDS.

La gravidanza non costituisce una controindicazione al trattamento poiché la zidovudina consente di prevenire la trasmissione del virus dalla madre al nascituro.

Posologia

La zidovudina viene assunta a dosi di 500-600 mg/die (nell’adulto) in tre o quattro somministrazioni giornaliere.

Il farmaco si somministra generalmente per via orale.

Se il paziente non è in grado di deglutire, la somministrazione può essere effettuata per via endovenosa.

Farmacocinetica

L’assorbimento e la distribuzione della zidovudina avvengono in piccola parte per diffusione passiva attraverso le membrane citoplasmatiche e in gran parte per trasporto (sia attivo che passivo) mediato dai carrier di membrana dei nucleosidi.

La zidovudina ha una buona biodisponibilità orale (60-65%).

Una volta assorbita si lega poco alle proteine plasmatiche (< 25%).
Si distribuisce molto bene nelle cellule con un volume apparente di distribuzione pari a 1,4 L/Kg.

L’eliminazione della zidovudina avviene in parte per escrezione urinaria (15-20%) e in parte per metabolizzazione (75-80%). Il metabolita principale del farmaco è il suo O-glucuronide.
L’emivita plasmatica della zidovudina è di circa 1 ora.

Effetti indesiderati

La zidovudina può causare diversi effetti indesiderati:

  • depressione della crasi ematica;
  • disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea);
  • esofagiti;
  • cefalea;
  • ansia, agitazione, insonnia.

Controindicazioni

La zidovudina è controindicata nei seguenti casi:

  • insufficienza renale;
  • insufficienza epatica grave;
  • neutropenia grave.

Interazioni con altri farmaci

La zidovudina non deve essere somministrata insieme alla stavudina poiché questi due farmaci competono per la fosforilazione intracellulare.

Esercizi

Qual è il meccanismo d’azione della zidovudina?

Con quale modalità la zidovudina viene eliminata dall’organismo?

Il trattamento con zidovudina è consigliato o sconsigliato in gravidanza?

La zidovudina attraversa le membrane citoplasmatiche:

A per diffusione passiva
B per trasporto attivo
C per trasporto passivo
D per pinocitosi
E attraverso più di uno dei meccanismi elencati.

I materiali di supporto della lezione

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