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Armando Ialenti » 11.Farmaci antiinfiammatori


FANS I

I Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei (FANS; nella terminologia inglese Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs) sono composti con struttura chimica molto varia (Tab. 1), sebbene la maggior parte di essi siano acidi organici, che condividono alcune azioni terapeutiche (antiinfiammatoria, analgesica, antipiretica), nonché alcuni effetti collaterali (es., gastrolesività e nefrotossicità).

Classificazione chimica dei FANS.

  1. Salicilati (acido acetilsalicilico)
  2. ParaAminofenoli (paracetamolo)
  3. Acidi indolo e indene acetici (indometacina)
  4. Acidi eteroaril acetici (diclofenac)
  5. Acidi Arilpropinici (fenamati)
  6. Alcaloni
  7. Acidi enolici (oxicam)
  8. Pirazolonici (felibutazone)
  9. Coxib
  10. Altri

FANS II

Sono tra i farmaci più utilizzati al mondo. Molti di questi composti sono prodotti da banco e sono spesso oggetto di campagne pubblicitarie che ne incentivano il consumo. Il prototipo dell’intera classe è l’acido acetilsalicilico, o aspirina.

Elenco dei principali FANS presenti nel prontuario farmaceutico nazionale.

  1. Acido acetisalicilico: Asprina (Bayer); Cemirit (Bayer)
  2. Celecoxib: Celebrex (Pfizer)
  3. Diclofenac: Voltaren (Novartis)
  4. Etoricoxib: Arcoxia (Merck Sharp & Dohme)
  5. Fluriprofene: Froben (Abbott)
  6. Ibuprofene: Antalgil (McNeil); Momento 200 (Angelini)
  7. Indometacina: Indoxen (Sigma-Tau); Liometacen (Promedica)
  8. Ketorolac: Toradol (Recordati)
  9. Ketoprofene: Artosilene (Dompé Farmaceutici); Oki (Dompé)
  10. Naprossene: Aleve (Bayer); Synflex (Recordati)
  11. Nimesulide: Aulin (Recordati)
  12. Paracetamolo: Efferalgan (Bristol Myers Squibb-F); Tachipirina (Angelini)
  13. Parecoxib: Dynastat (Pfizer Healt-S)

FANS III

Gli effetti terapeutici dei FANS sono strettamente legati all’azione antiinfiammatoria, analgesica ed antipiretica che dipende in gran parte dalla inibizione della sintesi di prostanoidi. Nel 1971, Sir John Vane (premio Nobel per la medicina nel 1982) dimostrò per la prima volta che l’aspirina e l’indometacina inibivano in vitro (omogenati di polmone di cavia) l’enzima prostaglandina G/H sintasi, nota comunemente come cicloossigenasi (COX), prevenendo in tal modo la biosintesi delle prostaglandine (Fig. 1).

Fig. 1 I FANS inibiscono la COX prevenendo la biosintesi dei prostanoidi.

Fig. 1 I FANS inibiscono la COX prevenendo la biosintesi dei prostanoidi.


Azioni farmacologiche dei FANS

Effetto antinfiammatorio: le PG sintetizzate e rilasciate causano i fenomeni di vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare tipici della reazione infiammatoria.
Effetto analgesico: le PG aumentano la sensibilità dei recettori periferici del dolore a stimoli meccanici o chimici (bradichinina, istamina, TNF-α, sostanza P).
Effetto antipiretico: la febbre ha sicuramente, entro certi limiti, un ruolo specifico nel favorire le difese dell’ospite. Negli stati patologici si osserva la liberazione di citochine (es. IL-1) ed interferoni che inducono a livello ipotalamico un aumento della sintesi di PGE2 che, a sua volta, innalza la soglia di termoregolazione con conseguente vasocostrizione cutanea, diminuita perdita di calore, febbre.

Meccanismo d’azione dei FANS

La cicloossigenasi è un enzima dotato di due attività catalitiche: attività cicloossigenasica che converte l’acido arachidonico in PGG2, ed un’attività perossidasica che riduce la PGG2 a PGH2; la PGH2 è a sua volta substrato di numerose sintetasi tessuto-specifiche che la trasformano in prostanoidi biologicamente attivi quali PGD2, PGE2, PGF2α, TXA2, PGI2 (Fig. 2).
I FANS bloccano esclusivamente l’attività cicloossigenasica.

Fig. 2 Schema di sintesi degli eicosanoidi, loro principali azioni e sede d’azione dei FANS.

Fig. 2 Schema di sintesi degli eicosanoidi, loro principali azioni e sede d'azione dei FANS.


Proprietà delle cicloossigenasi

Esistono due isoforme dell’enzima, la cicloossigenasi-1 (COX-1) costitutiva e la cicloossigenasi-2 (COX-2) inducibile (Tab. 3).
La COX-1 è responsabile della produzione basale di PG contribuendo, in tal modo, al controllo di importanti funzioni fisiologiche (es. citoprotezione a livello gastrico).
La COX-2 è indotta principalmente da stimoli infiammatori e mitogenici in diversi tipi cellulari (es. macrofagi) ed è l’isoforma responsabile dell’aumentata biosintesi di prostaglandine nei processi infiammatori sia acuti che cronici.

In alcuni tessuti (cervello, rene, utero e vasi) è stato dimostrato che la COX-2 è espressa in maniera costitutiva contribuendo all’omeostasi di tali organi.

Tab. 3 Principali caratteristiche delle cicloossigenasi.

Tab. 3 Principali caratteristiche delle cicloossigenasi.


Confronto tra il sito catalitico delle COX-1 e COX-2

Entrambe le COX sono configurate in modo tale che il sito attivo è posizionato al termine di un lungo canale idrofobico che i FANS occupano impedendo in tal modo all’acido arachidonico di raggiungere il sito catalitico cicloossigenasico con conseguente inibizione della biosintesi dei prostanoidi (Fig. 3).

Fig. 3 Differenze di legame dei FANS nelle due isoforme di COX.

Fig. 3 Differenze di legame dei FANS nelle due isoforme di COX.


Meccanismo di inibizione della COX

I FANS sono suddivisi in tre classi in base al meccanismo d’interazione con le cicloossigenasi :

  • classe I: meccanismo competitivo semplice (es. naprossene, sulindac)
  • classe II: meccanismo competitivo tempo-dipendente reversibile (es. indometacina, COXIB)
  • classe III: meccanismo competitivo tempo-dipendente irreversibile (aspirina)

L’aspirina è il solo FANS in grado di modificare covalentemente le COX acetilando la serina 529 della COX-1 e la serina 516 della COX-2.

Fig. 4 Classificazione FANS in base al tipo di interazione con la COX.

Fig. 4 Classificazione FANS in base al tipo di interazione con la COX.


Specificità inibitoria dei FANS verso le COX

I dati riportati nella tabella 4 sono stati ottenuti in vitro utilizzando il saggio biochimico del sangue intero che consiste nel valutare l’effetto inibitorio (espresso come IC50) dei farmaci sull’attività della COX-1 piastrinica (misurando i livelli sierici di TXB2, metabolica stabile del TXA2) e della COX-2 monocitaria (misurando i livelli di PGE2 prodotti dopo stimolazione con lipopolissacaride batterico).

Tab. 4 Selettività di alcuni FANS verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitaria.

Tab. 4 Selettività di alcuni FANS verso la COX-1 piastrinica e la COX-2 monocitaria.


Farmacocinetica

  • Rapidamente e completamente assorbiti a livello gastrointestinale.
  • Elevato legame alle proteine plasmatiche (95-99%), ridotto volume di distribuzione e la capacità di concentrarsi selettivamente nelle sede del focolaio infiammatorio.
  • Emivita plasmatica variabile (da meno di 6 ore a più di 12 ore).
  • La maggior parte dei FANS è soggetta a metabolismo nel fegato.
    Alcuni FANS, come indometacina e sulindac, sono soggetti ad ampio ricircolo enteroepatico.
Tab. 5 Dati farmacocinetici dei principali FANS.

Tab. 5 Dati farmacocinetici dei principali FANS.


Indicazioni terapeutiche comuni dei FANS

Come analgesici: efficaci contro il dolore da lieve a moderato che si manifesta nel corso di stati infiammatori transitori a carico dell’apparato muscoloscheletrico, ed, inoltre, in caso di nevralgie, sciatalgie, mal di denti, cefalee, dolore post-traumatico e post-operatorio.
Come antipiretici: i più impiegati sono l’aspirina ed il paracetamolo, entrambi caratterizzati da una rapida insorgenza d’azione (30-60 min.) utile quando si vuole intervenire rapidamente per il trattamento della febbre.
Come antinfiammatori: a dose piena particolarmente efficaci nelle artriti infiammatorie croniche (es. artrite reumatoide, osteoartrite), nelle artrosi e più in generale in tutte le affezioni che interessano i muscoli, i tendini e le articolazioni.

Effetti indesiderati

Poiché la proprietà comune di tutti i FANS è quella di inibire la biosintesi delle prostaglandine, questi farmaci, oltre a condividere molte azioni terapeutiche, presentano anche numerosi effetti collaterali in comune (Tabella 6).

Tab. 6  Effetti collaterali dei FANS.

Tab. 6 Effetti collaterali dei FANS.


Salicilati

L’aspirina (Fig. 5) viene usata come farmaco antinfiammatorio e come antiaggregante piastrinico nella prevenzione e nel trattamento dell’infarto del miocardio, nella prevenzione trombotica negli interventi di angioplastica coronaria o di by-pass aorto coronario e nella prevenzione dell’ictus trombotico in pazienti con ischemia cerebrale.
Effetti collaterali comuni a tutti i FANS.
A dosi elevate causano vertigini, cefalea, debolezza della vista, problemi acustici (tinnito), stato confusionale, acidosi respiratoria (salicilismo).

Fig. 5 Salicilati.

Fig. 5 Salicilati.


Derivati para-aminofenolici

Il paracetamolo (acetaminofene; N-acetil-p-aminofenolo, Fig. 6) ha effetti analgesici e antipiretici paragonabili a quelli dell’aspirina, ma solo lievi effetti antiinfiammatori.
Il farmaco è più efficace nell’inibire la biosintesi dei prostanoidi a livello cerebrale probabilmente perché esso raggiunge concentrazioni maggiori nel SNC.
Alle dosi terapeutiche (fino a 4 g al giorno), il paracetamolo è generalmente ben tollerato.
L’effetto collaterale più grave legato a sovradosaggio è la epatotossicità dovuta alla formazione del metabolita tossico N-acetilbenzochinoimina che provoca disfunzione dei sistemi enzimatici e alterazioni strutturali e metaboliche.

Fig. 6 Paracetamolo.

Fig. 6 Paracetamolo.


Acidi indolo e indene acetici

L’indometacina (Fig. 7) è un FANS molto potente utilizzato principalmente come farmaco antiinfiammatorio nelle malattie articolari degenerative, quali la spondilite anchilosante e l’osteoartrite. E’ anche molto efficace nel trattamento acuto della gotta
L’etodolac è un inibitore reversibile della COX, con una certa selettività verso la COX-2.
Il sulindac è un profarmaco la cui attività antiinfiammatoria risiede nel suo metabolita solfuro.

Fig. 7 Acidi indolo e indene acetici.

Fig. 7 Acidi indolo e indene acetici.


Acidi eteroaril acetici

Il diclofenac (Fig. 8) è indicato per il trattamento a lungo termine del dolore e della flogosi nell’artrite reumatoide, nell’osteoartrite e nella spondilite anchilosante. Presenta una selettività maggiore verso la COX-2 rispetto ad altri FANS.
Il tolmetin non è in commercio in Italia.
Il ketorolac possiede un’elevata attività analgesica e una modesta efficacia antipiretica e antiflogistica.

Fig. 8 Acidi eteroaril acetici.

Fig. 8 Acidi eteroaril acetici.


Acidi arilpropionici

L’ibuprofene (Fig. 9) trova indicazione nel trattamento del dolore e flogosi nelle malattie reumatiche. È’ in genere tollerato meglio dell’aspirina e dell’indometacina. Effetti collaterali gravi: agranulocitosi, anemia aplastica, insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale.
Il fenoprofene ha un’attività antiinfiammatoria leggermente superiore all’ibuprofene.
Il flurbiprofene presenta un’attività antiinfiammatoria più potente rispetto all’ibuprofene.
Il naprossene è uno dei FANS più utilizzati. E’ circa 50 volte più potente dell’aspirina.

Fig. 9 Acidi arilpropionici.

Fig. 9 Acidi arilpropionici.


Acidi enolici (OXICAM)

Gli oxicam sono strutturalmente diversi degli altri FANS in quanto non sono acidi carbossilici, ma derivati delle 4-idrosii-1,2-benzotiazincarbossiammidi (acidi enolici; Fig. 10).
Il piroxicam è stato introdotto in terapia negli Stati Uniti nel 1982 con il nome di Feldene ed è tutt’ora uno dei farmaci maggiormente prescritti. L’elemento che contraddistingue questo FANS è la lunga emivita plasmatica (40-50 ore; “stady state” del farmaco raggiunto in 7-12 giorni).

Fig. 10 OXICAM.

Fig. 10 OXICAM.


COXIB

Sviluppati con l’obiettivo di ridurre la tossicità gastrointestinale attraverso il risparmio dell’attività della COX-1 del tratto gastrointestinale. Chimicamente si dividono in: derivati sulfonamidi; derivati metilsulfonici; derivati fenil-acetici (Fig. 11).
Rischio di complicanze cardiovascolari (ictus, crisi cardiache). L’Agenzia Italiana del Farmaco ha preso misure restrittive.

Fig. 11 COXIB.

Fig. 11 COXIB.


I materiali di supporto della lezione

FITZGERALD GA, PATRONO C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2.

New England Journal of Medicine. 345: 433, 2001.

O'DELL JR. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. New England Journal of Medicine. 350: 2591, 2004.

HINZ B, BRUNE K. Antipyretic analgesics: nonsteroidal antiinflammatory drugs, selective COX-2 inhibitors, paracetamolo and pyrazolinones. Handbook of Experimental Pharmacology. 177: 65, 2007.

ULRICH CM, BIGLER J, POTTER JD. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: promise, perils and pharmacogenetics. Nature Review. 6: 130, 2006.

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