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Armando Ialenti » 12.Farmaci del cuore


Proprietà intrinseche cardiache

Batmotropismo (eccitabilità)
La cellula miocardica risponde a stimoli di diversa natura (elettrica, chimica, fisica) in grado di depolarizzare la membrana cellulare.
Cronotropismo (frequenza)
Le cellule del nodo seno-atriale hanno la capacità di depolarizzarsi spontaneamente in modo ritmico; avvia la fase sistolica prima agli atri e poi ai ventricoli.
Dromotropismo (conduzione dello stimolo)
Presenza di tessuto specifico in grado di condurre gli stimoli dagli atri ai ventricolo attraverso il fascio di His e le fibre del Purkinje.
Inotropismo (contrattilità)
Il miocardio ha la capacità di contrarsi e quindi di trasformare energia chimica in energia meccanica.

Attivazione e conduzione elettrica

L’attivazione elettrica viene generata dal nodo seno-atriale.
Lo stimolo si propaga da una cellula all’altra raggiungendo prima le cellule atriali, determinandone la contrazione, e poi, attraverso il nodo atrio-ventricolare, il fascio di His e le fibre di Purkinje, quelle ventricolari (Fig. 1).

Fig. 1 Attivazione e conduzione elettrica.

Fig. 1 Attivazione e conduzione elettrica.


Potenziale d’azione di una cellula cardiaca

Fase 0 (depolarizzazione rapida)
Dovuta ad una corrente entrante di Na+ (canale del Na+ attivo); inizia quando il potenziale di membrana raggiunge la soglia critica di -60mV (Fig. 2).
Fase 1 (parziale ripolarizzazione)
Inattivazione dei canali Na+.
Fase 2 (plateu)
Dovuta ad una corrente entrante di Ca++ (ruolo fisiologico di stimolare il rilascio di Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico);
Fase 3 (ripolarizzazione)
La corrente entrante di Ca++ viene inattivata e si attiva una corrente in uscita di K+.
Fase 4 (potenziale pacemaker)
Depolarizzazione graduale durante la diastole. Si trova solo nei nodi e nel tessuto di conduzione. Molto rapido nel nodo SA che perciò funziona da pacemaker.

Fig. 2 Potenziale d’azione di una cellula cardiaca.

Fig. 2 Potenziale d'azione di una cellula cardiaca.


Contrazione del miocardio

Fattore determinante è la liberazione di calcio intracellulare dal reticolo sarcoplasmatico.
L’ingresso di calcio dipende:

  • dall’attività dei canali del Ca++ voltaggio dipendenti;
  • dal sodio intracellulare che influenza lo scambiatore Ca++/Na+.

La forza di contrazione della fibra muscolare dipende dalla lunghezza della fibra stessa (Fig. 3); “Entro limiti fisiologici quanto maggiore è l’allungamento delle fibre muscolari cardiache maggiore sarà la loro forza di contrazione” (Legge di Frank-Starling).

In Fig. 3: La gittata aumenta proporzionalmente al precarico sino ad un limite oltre il quale si verifica una perdita di efficienza.


Parametri della performance cardiaca

Compliance
Capacità di distensione delle pareti ventricolari durante la diastole.
Precarico
E’ l’entità di riempimento diastolico, ovvero quanto sangue è ospitato nei ventricoli nel momento di maggiore distensione che precede la sistole.
Postcarico
E’ la quantità di lavoro che deve svolgere il cuore per vincere la resistenza periferica. E’ il risultato delle resistenze immediate al deflusso del sangue dai ventricoli, sia nel piccolo che nel grande circolo.
Gittata soistolica
Volume di sangue immesso nella circolazione da una contrazione ventricolare.
Frequenza
Numero di contrazioni nell’unità di tempo.
Gittata cardiaca
Quantità di sangue espulso dal cuore in un minuto (è il prodotto della gittata per la frequenza).

Regolazione dell’attività cardiaca

Diversi sistemi agiscono variando la frequenza cardiaca e/o la forza di contrazione delle cellule del miocardio consentendo di adeguare l’apporto di sangue ai tessuti al variare delle esigenze dell’organismo (Tab. 1).

Tabella 1 Sistemi di regolazione dell’attività cardiaca.

Tabella 1 Sistemi di regolazione dell'attività cardiaca.


Patologie più frequenti del cuore

Angina Pectoris: letteralmente “dolore del petto”, caratterizzata da crisi dolorose localizzate nel petto dovute a insufficiente irrorazione sanguigna del cuore.
Aritmie: irregolarità nel ritmo (battito prematuro, tachicardia, flutter, fibrillazione, bradicardia).
Aterosclerosi: colpisce le pareti interne delle arterie su cui si depositano colesterolo, trigliceridi e si formano delle placche (ateromi) che restringono il vaso e riducono l’afflusso di sangue. I rischi per la salute dovuti all’ arteriosclerosi sono: angina pectoris, infarto e ictus.
Infarto miocardico: è una riduzione del flusso di sangue in una delle coronarie che irrorano il cuore; di conseguenza una zona del miocardio non riceve più sangue e ossigeno, si atrofizza o va in necrosi e forma tessuto cicatriziale.

Farmaci del cuore

1) Farmaci che agisco direttamente sulle attività del miocardio

  • farmaci del sistema nervoso autonomo
  • farmaci antiaritmici
  • inotropi positivi (es. glucosidi digitatici)

2) Farmaci che agiscono indirettamente sulle attività del miocardio

  • nitrati (farmaci antianginosi)
  • diuretici e ACE-inibitori (utilizzati nell’insufficienza cardiaca)

3) Calcio-antagonisti
Agiscono sia direttamente che indirettamente tramite il rilassamento della muscolatura liscia vasale.

Aritmie

Suddivise:

  • in funzione dell’origine (sopraventricolari e ventricolari; Fig. 4)
  • in funzione se aumentano (tachicardia) o diminuiscono (bradicardia) il ritmo
Fig. 4 Origine delle aritmie.

Fig. 4 Origine delle aritmie.


Meccanismi di aritmogenesi

Generazione impluso anormale

  • Ritmi automatici:
    • Automaticità normale accentuata.
    • Automaticità anormale.
  • Ritmi innescati
    • Post – depolarizzazioni veloci (EAD = Early After Depolaritations).
    • Post – depolarizzazioni lente (DAD = Delayed After Depolaritations).

Conduzione impluso anormale

  • Blocco di conduzione.
  • Fenomeno del rientro.

Classificazione farmaci antiaritmici


Farmaci di classe I

Lidocaina (gruppo Ib)

  • Selettività sia verso i canali attivi che inattivi.
  • Il recupero del blocco è rapido (si lega durante la fase 0 poi si dissocia in tempo per un successivo P.A., se il ritmo è normale).
  • Previene battiti prematuri perché i canali sono ancora bloccati.

Flecainide (gruppo Ic)

  • Selettività soprattutto verso i canali attivi; il recupero del blocco è lento
  • Marcato prolungamento del tempo di recupero della funzionalità del canale del Na+.
  • Azione non specifica per il miocardio danneggiato, riduzione generalizzata dell’eccitabilità.

Chinidina, procainamide, disopiramide (gruppo Ia)

  • Presenta proprietà intermedie tra Ib e Ic.
  • Prolunga la ripolarizzazione , anche se in maniera minore rispetto ai farmaci della classe III.

Uso clinico dei farmaci di classe I

Classe Ia
Prevenzione di tachicardia e fibrillazione atriale.

Classe Ib
Trattamento e prevenzione di tachicardia e fibrillazione ventricolare.

Classe Ic
Trattamento e prevenzione di tachicardia e fibrillazione atriale.

Farmaci di classe II e III

Classe II

Propranololo ( β-antagonista non selettivo), atenololo, metoprololo (β1 antagonisti).
L’efficacia dipende unicamente dal blocco delle influenze delle catecolamine su ritmo, conduzione ed eccitabilità (riduzione frequenza nodo SA e prolungamento del periodo refrattario del nodo AV).
Efficaci nel trattare o prevenire tachiaritmie da un’aumentata attività simpatica (feocromocitoma, ansia, esercizio fisico, tireotossicosi).
Riducono la mortalità dopo infarto del miocardio.

Classe III
Amiodarone
Vasta gamma di tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari, ma uso riservato quando altri farmaci sono inefficaci a causa dei numerosi effetti avversi (fibrosi polmonare, irritazioni cutanee, ipotiroidismo, fotosensibilizzazione etc).

Farmaci di classe IV

Verapamile (farmaco principale) e diltiazem.
Agiscono bloccando i canali del calcio di tipo L voltaggio dipendenti.
Rallentano la conduzione nei nodi SA e AV, dove la propagazione del PA è dovuta alle correnti di calcio, provocando un rallentamento della frequenza.
Riducono la fase di plateau del PA e la forza di contrazione.

Il verapamil viene utilizzato:
nella prevenzione della ricorrenza della tachicardia sopraventricolare parossistica;
per ridurre la frequenza ventricolare nei pazienti con fibrillazione atriale.

Il diltiazem è simile al verapamil, ma è più efficace nel causare vasodilatazione.

Fig. 5 Effetti delle varie classi di farmaci antiaritmici sulle diverse fasi del potenziale d’azione in una cellula cardiaca.

Fig. 5 Effetti delle varie classi di farmaci antiaritmici sulle diverse fasi del potenziale d'azione in una cellula cardiaca.


Adenosina

Nucleoside (Fig. 6) prodotto endogenamente con effetti su diversi tipi cellulari e tessuti.
Agisce tramite recettori A1, A2 e A3 accoppiati all’inbizione o stimolazione dell’adenilato ciclasi.

Effetti:

  • ipotensione (A2)
  • depressione cardiaca (A1)
  • blocco conduzione AV (A1)
  • broncocostrizione (diretta A3, tramite attivazione dei mastociti).

Usi:

  • Somministrata ev risulta efficace nella tachicardia sopraventricolare (preferita al verapamil per maggiore sicurezza ed emivita breve).
Fig. 6 Struttura dell’adenosina.

Fig. 6 Struttura dell'adenosina.


Farmaci inotropi positivi

Comprendono:

  • Glicosidi cardioattivi (digossina, digitossina);
  • Inibitori delle fosfodiesterasi (amrinone, milrinone);
  • Agonisti beta-adrenergici (dobutamina).

Tutti gli inotropi positivi aumentano la disponibilità di calcio libero in prossimità delle proteine contrattili durante la sistole (Fig. 7).

In Fig. 7 Rappresentazione schematica del meccanismo di eccitazione contrazione nel cuore e sede d’azione dei farmaci inotropi positivi.


Glicosidi cardioattivi

Chimica

  • Tutti i glicosidi cardioattivi contengono un nucleo steroideo legato ad un anello lattonico in posizione 17, ed una serie di zuccheri legati al carbonio 3 del nucleo (Fig. 8).
  • La digossina, il più utile glicoside da un punto di vista terapeutico, si ottiene dalla Digitalis lanata e purpurea.

Farmacocinetica

  • Somministrata per os o per ev nelle urgenze.
  • Eliminata soprattutto per via renale, emivita circa 36 ore.
  • Intervallo terapeutico ristretto (1-2.6 nmol/L).

Effetti

  • Azione inotropa positiva.
  • Effetti bioelettrici.
  • Modificazioni neurovegetative e umorali.
Fig. 8 Struttura chimica dei glicosidi digitalici.

Fig. 8 Struttura chimica dei glicosidi digitalici.


Azione inotropa positiva

I glucosidi bloccano la pompa Na+/K+ ATPasi (Fig. 9). La conseguenza del blocco è:

  • aumento intracellulare della [Na+];
  • aumento intracellulare della [Ca++] per blocco dello scambiatore Na+/Ca++.
  • Il Ca++ entrato si accumula nel reticolo sarcoplasmatico ed aumenta la quantità rilasciato ad ogni PA.

L’azione inotropa ha caratteristiche peculiari:

  • interessa tutto il miocardio;
  • efficacia buona e a lungo termine e di entità contenuta;
  • dipendenza dell’effetto inotropo dalla frequenza.
Fig. 9 Meccanismo d’azione dei glicosidi cardioattivi.

Fig. 9 Meccanismo d'azione dei glicosidi cardioattivi.


Azioni bioelettriche

A dosi terapeutiche:

  • riducono la frequenza del nodo SA
  • riducono la conducibilità AV
  • aumentano il periodo refrattario del nodo AV

Tali effetti sono mediati dall’aumento dell’attività vagale.

A dosi tossiche:

  • alterano il ritmo del nodo SA.
  • il rallentamento della conducibilità AV può progredire sino al blocco.
  • causano disturbi del ritmo.
Fig. 13 Azioni della digossina sulle proprietà elettriche del cuore.

Fig. 13 Azioni della digossina sulle proprietà elettriche del cuore.


Uso clinico

Nell’insufficenza cardiaca (per le proprietà isotrope positive e bioelettriche):

Nella tachicardia sopraventricolare e nella fibrillazione striale (per le proprietà bioelettriche).

Fig. 14 Funzione degli inotropi positivi nello scompenso cardiaco (CHF).

Fig. 14 Funzione degli inotropi positivi nello scompenso cardiaco (CHF).


I materiali di supporto della lezione

Rahimtoola SH, Digitalis therapy for patients in clinical heart failure. Circulation 2004; 109: 2942-2946.

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