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Armando Ialenti » 14.Farmaci nelle iperlipidemie


Aterosclerosi

L’aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica delle arterie di grande e medio calibro. La lesione caratteristica dell’aterosclerosi è l’ateroma o placca aterosclerotica, ossia un ispessimento dell’intima delle arterie dovuto principalmente all’accumulo di materiale lipidico e a proliferazione del tessuto connettivo.
Clinicamente l’aterosclerosi può essere asintomatica oppure manifestarsi con fenomeni ischemici acuti o cronici, che colpiscono principalmente cuore, encefalo, arti inferiori.

Fig. 1 Formazione di una placca aterosclerotica.

Fig. 1 Formazione di una placca aterosclerotica.

Fig. 2 Visualizzazione mediante angiografie di vasi stenotici.

Fig. 2 Visualizzazione mediante angiografie di vasi stenotici.


L’aterogenesi coinvolge molti stadi

I. Disfunzione endoteliale con perdita dei meccanismi protettivi.
II. Migrazione dei monociti/macrofagi e dei linfociti T.
III. Captazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e loro ossidazione (oxLDL).
IV. Captazione delle oxLDL da parte dei macrofagi (cellule schiumose)
V. Innesco di una risposta infiammatoria, proliferazione delle cellule muscolari lisce e sintesi di collagene. Tali fenomeni sono dovuti a produzione e rilascio di citochine, chemochine, fattori di crescita da parte dei macrofagi, linfociti, piastrine, cellule endoteliali.
VI. Formazione di un rivestimento fibroso di tessuto connettivo (placca atrerosclerotica) che ricopre la parte centrale costituita da lipidi.
VII. La placca può rompersi ed agire da substrato da cui si sviluppa il trombo.

In Fig. 3 Alcune fasi dell’aterogenesi.
I ossidazione delle LDL che penetrano nell’intima;
II infiltrazione di un monocita e formazione di una cellula schiumosa.
III formazione di una stria lipida e proliferazione delle cellule muscolari liscie.


Metabolismo delle lipoproteine

Colesterolo e trigliceridi sono trasportati nel plasma come lipoproteine. Ne esistono di 4 classi:

  1. Chilomicroni: trasportano trigliceridi e colesterolo assorbiti nel tratto gastro-intestinale ai tessuti periferici
  2. VLDL (lipoproteine a densità molto bassa): trasportano trigliceridi e colesterolo di nuova sintesi ai tessuti periferici
  3. LDL (lipoproteine a densità bassa): captate dai tessuti periferici e dal fegato mediante recettori specifici
  4. HDL (lipoproteine ad alta densità): assorbono il colesterolo dalla periferia e lo trasferiscono alle VLDL e LDL

In  Fig. 4 Trasporto del colesterolo nei tessuti.
HMG-CoA = 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi
MVA = mevalonato
C = colesterolo
CE = esteri del colestrolo
T = triglicerididi


Prevenzione della malattia aterosclerotica

Il rischio di malattia aterosclerotica è direttamente correlato alla concentrazione delle lipoproteine aterogene (LDL) ed inversamente correlato ai livelli di HDL. L’incidenza di aterosclerosi aumenta in presenza di fattori di rischio (ipertensione, diabete, obesità, fumo di sigaretta, abitudini alimentari).

Fig. 5 Linee guida  European Atherosclerosis Society.

Fig. 5 Linee guida European Atherosclerosis Society.


Dislipidemie

Primarie (cause dietetiche e genetiche) o secondarie [diabete, ipotiroidismo, alcoolismo, epatopatie, farmaci (tamoxifene, ciclosporina)].
Classificate in sei fenotipi in base alla lipoproteina coinvolta.

Fig. 6 Classificazione delle dislipidemie (classificazione Frederikson/WHO).

Fig. 6 Classificazione delle dislipidemie (classificazione Frederikson/WHO).


Farmaci utilizzati nelle dislipidemie

Statine (fluvastatina, simvastatina, atorvastatina)
Riducono la sintesi di colesterolo inibendo la HMG-CoA reduttasi, aumentano l’espressione dei recettori per le LDL e incrementano la captazione epatica delle LDL. Rari effetti avversi (mialgie).

  • Usi clinici: prevenzione secondaria infarto in pazienti con malattia aterosclerotica conclamata; prevenzione malattia aterosclerotica in pazienti con elevato rischio (livelli ematici di colesterolo elevati).

Fibrati (gemfibrozil): attivano il PPAR-gamma, aumentano l’attività della lipasi lipoproteica, diminuiscono la produzione di VLDL ed aumentano la captazione di LDL.

  • Usi clinici: utili nelle ipertrigliceridimie.

Farmaci utilizzati nelle dislipidemie

Agenti che interferiscono con l’assorbimento del colesterolo
a) resine leganti gli acidi biliari (colestiramina e colestipolo): L’aumento della clearance degli ac. biliari causa aumento a livello epatico del metabolismo del colesterolo e della captazione di LDL.
b) ezetimibe – blocca la proteina trasportatrice NPC1L1 dell’orletto a spazzola degli enterociti.

  • Usi clinici: nelle ipercolesterolemia familiare eterozigote. In aggiunta alle statine quando la terapia risulta insufficiente.

Niacina (Vit. B3): inibisce la secrezione delle VLDL con conseguente diminuita produzione delle LDL. Un aumento della clearance delle VLDL mediante le lipasi lipoproteiche contribuisce a ridurre i livelli di trigliceridi.

Terapie non farmacologiche

Quando i trattamenti farmacologici sono insufficienti si deve ricorrere ad interventi chirurgici (angioplastica, by-pass).
L’Angioplastica Percutanea Transluminale Coronaria (PTCA) è una metodica che consente, mediante uso di catetere a palloncino, di dilatare le arterie coronariche nel caso che queste arterie siano totalmente o parzialmente occluse dalle placche aterosclerotiche. Il catetere viene fatto procedere all’interno delle coronarie fino a raggiungere il restringimento che occlude il vaso: a questo punto il palloncino viene gonfiato “modellando” e “frantumando” la placca aterosclerotica e restituendo in questo modo un adeguato diametro al vaso. È possibile oggi applicare nel lume del vaso un particolare supporto metallico denominato “STENT”, che consente di ridurre l’incidenza della restenosi.

I materiali di supporto della lezione

Grundy SM et al. Diagnosis and manaement of the metabolic syndrome: An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation 2005; 112: 2735.

Hansson GK et al. Inflammation and atherosclerosis. Annu Rev Pathol, 2006; 1: 297-329.

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