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Armando Ialenti » 15.Farmaci vasoattivi


Struttura dei vasi

Caratterizzata da una sequenza di strati concentrici di natura connettivale e muscolare, che conferisce ai vasi stessi elasticità, possibilità di dilatazione o costrizione, e capacità di adattarsi alle variazioni della pressione sanguigna. L’endotelio che ne costituisce le pareti è formato da cellule epiteliali molto sottili che permettono gli scambi tra il sangue e i tessuti.

Fig. 1 Rappresentazione schematica della struttura di un’arteria.

Fig. 1 Rappresentazione schematica della struttura di un'arteria.


Regolazione tono vasale

La muscolatura liscia vascolare è controllata da mediatori rilasciati dal SNA, da ormoni circolanti e dallo stesso endotelio che rilascia sia sostanze che vasocostringono (es. endotelina) che vasodilatano (es. NO).

Fig. 2 Regolazione sistemica (A, B) e locale (C) del tono vasale.

Fig. 2 Regolazione sistemica (A, B) e locale (C) del tono vasale.


L’endotelio non è solo una barriera. Proprietà funzionali dell’endotelio vascolare

  • Modulazione del tono vascolare
    • Nitrossido (-)
    • Prostaciclina (-)
    • Angiotensin Converting Enzyme (+)
  • Modulazione della crescita e di cellule muscolari lisce:
    • Nitrossido (-)
    • Trasforming Growth Factor (-)
    • Platelet – derived Growth Factor (+)
  • Barriera permeabilità selettiva
    • Proteine giunzionali
    • Recettori per l’endocitosi
    • Glicocalice di superficie
  • Reclutamento leucociti
    • Molecole di adesione
  • Proprietà antipiastriniche, Anticoagulanti, pro – fibrinolitiche, Anti – fibrinolitiche
    • Prostaciclina, nitrossido
    • Proteoglicani eparino – simili
    • Attivatore tissutale del plasminogeno

Sostanze vasocostrittrici

Amine simpaticomimetiche

  • azione diretta: adrenalina, noradrenalina, fenilefrina, metossamina;
  • azione indiretta: tiramina (rilascio di NA), amfetamina (inibitore uptake-1), efedrina (azione mista).

Eicosanoidi
Trombossano A2
Peptidi
Angiotensina II, vasopressina, endotelina
Farmaci
Alcaloidi dell’Ergot.

Principali usi clinici:

  • Decongestionanti nasali (fenilefrina), in associazione con anestetici locali (adrenalina).
  • Shock circolatorio (adrenalina).
  • Per arrestare emorragie (vasopressina in caso di sanguinamento da varici esofagee).

Farmaci vasodilatatori

Azione diretta

  • Calcio-antagonisti (es. nifidepina) [Lezione n. 13]
  • Bloccano l’entrata di calcio in seguito a depolarizzazione.
  • Attivatori del canale KATP (es. minoxidil)
  • Aprono i canali del K+ a livello di membrana, causando iperpolarizzazione.
  • Attivatori dell’adenilato ciclasi (es. PGI2, adenosina, agonisti β2) [Lezioni n. 11, 12, 8]
  • Attivatori della guanilato ciclasi (es. nitrati) [Lezione 13]
  • Inibitori delle fosfodiesterasi (es. sildenalfil)

Usi clinici: Terapia antiipertensiva (calcio-antagonisti); trattamento/profilassi angina (nitrati, calcio-antagonisti); disfunzione erettile (sildenafil).

Azione indiretta

  • Farmaci simpaticolitici (es. α1-antagonisti). [Lezione n. 8]
  • Farmaci inbitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Sistema renina-angiotensina

Svolge un ruolo chiave nell’omeostasi cardiovascolare. Contribuisce alla patogenesi dell’ipertensione arteriosa ed alla evoluzione dello scompenso cardiaco.
Le cellule della macula densa “percepiscono” le variazioni della velocità di flusso ematico e la composizione del liquido tubulare, controllando in tal modo il rilascio di renina dall’arteriola afferente.

Fig. 4 Apparato iuxtaglomerulare.

Fig. 4 Apparato iuxtaglomerulare.


Sistema renina-angiotensina

La renina viene liberata nel plama dove agisce sull’angiotensinogeno staccando il decapeptide angiotensina I convertito ad angiotensina II dall’enzima ACE (Angiotensin Converting Enzyme).
L’angiotensina II è a sua volta substrato di peptidasi formando l’angiotensina III (stimola la secrezione di aldosterone) e IV (stimola il rilascio endoteliale dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno-I).

Fig. 5 Formazione delle angiotensine a partire dall’angiotensinogeno.

Fig. 5 Formazione delle angiotensine a partire dall'angiotensinogeno.


Angiotensin Converting Enzyme

E’ una dipeptidil carbossidipeptidasi localizzata a livello di cellulle endoteliali (soprattutto polmone, ma anche rene e fegato). Responsabile anche della degradazione della bradichinina.

Fig. 6 L’enzima ACE.

Fig. 6 L'enzima ACE.

Fig. 7 Funzioni dell’enzima ACE.

Fig. 7 Funzioni dell'enzima ACE.


Azioni fisio-patologiche dell’angiotensina II

I principali effetti dell’angiotensina II sono mediati dai recettori AT1 (Fig. 8). Sono stati clonati anche recettori AT2. Evidenze sperimentali suggeriscono che tali recettori sono implicati nella crescita, nello sviluppo e nel comportamento. Sia AT1 che AT2 sono recettori accoppiati a proteine G.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone è implicato nella patogenesi dell’ipertensione, dell’insufficienza cardiaca (Fig. 9).

Fig. 8 Azioni dell’angiotensina II.

Fig. 8 Azioni dell'angiotensina II.

Fig. 9 Implicazione patologiche dell’angiotensina II.

Fig. 9 Implicazione patologiche dell'angiotensina II.


Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina

Inibitori della renina (enalkiran)
Riducono l’attività della renina ma risultano poco efficaci nell’ipertensione.

ACE inibitori (es. captopril, enalapril, lisinopril)
Molecole sovrapponibili dal punto di vista dell’efficacia. Differiscono fra loro in base alla potenza (captopril < fosinopril (fosinoprilato) < enalapril (enalaprilato) = lisinopril) e alle caratteristiche farmacocinetiche.
Usi clinici

  • Ipertensione.
  • Insufficienza cardiaca.
  • Nella terapia post-infarto.
  • Nella insufficienza renale progressiva.

Principali effetti collaterali

  • Ipotensione
  • Tosse (5-20% dei pz, dovuta all’accumulo a livello polmonare di bradichinina).
  • Fenomeni di ipersensibilità.
  • Angioedema (gola, lingua, bocca e laringe, il meccanismo non è conosciuto (accumulo di bradichinina ?).

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina

Sartani (es. losartan, candesartan, valsartan)
Antagonizzano i recettori AT1 dell’angiotensina II. Usati nella ipertensione (soprattutto giovani e pazienti diabetici), nell’isufficienza cardiaca e nella nefropatia diabetica.
In genere ben tollerati, l’effetto collaterale più comune è l’ipotensione.

Fig. 10 Siti d’azione dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina.

Fig. 10 Siti d'azione dei farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina.


Ipertensione

E’ la più comune malattia cardiovascolare.

Nel mondo occidentale circa ¼ della popolazione presenta una pressione sistolica e/o diastolica superiore a 140/90 mmHg.

Nella maggior parte dei casi non se ne conosce la causa (ipertensione essenziale).


Primo approccio al paziente iperteso

  1. Stabilire se è ipertensione essenziale.
  2. Terapia non farmacologica (dieta povera di Na+).
  3. Terapia farmacologica.

Fonte: European Society of Hypertension,  guidelines for management of hypertension.

Ipertensione


Farmaci anti – ipertensivi


I materiali di supporto della lezione

August P. Initial treatment of hypertension. N Engl J Med, 2003; 348: 2083.

Garg J et al. Evaluation and treatment of patients with systemic hypertension. Circulation, 2001; 105: 2458.

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