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Armando Ialenti » 8.Farmacologia della trasmissione adrenergica


Catecolamine

Composti che contengono una porzione catecolica (anello benzenico con 2 gruppi ossidrilici) e una catena amminica.

Le più importanti comprendono:

  • noradrenalina (NA), neurotrasmettitore del sistema simpatico
  • adrenalina (A), ormone secreto dalla midollare del surrene
  • dopamina (DA), neurotrasmettitore del SNC
  • isoprenalina (ISO), derivato di sintesi della noradrenalina
Fig. 1 Struttura chimica delle principali catecolamine

Fig. 1 Struttura chimica delle principali catecolamine


Recettori adrenergici

Suddivisi in α e β in base alla potenza dei vari agonisti e selettività degli antagonisti.

Sottotipi: α1, α2, β1, β2 e β3 (tutti accoppiati a proteine G).

Le figure 2 e 3 mostrano le principali localizzazioni ed effetti della loro attivazione.

Fig. 2 Caratteristiche dei recettori α-adrenergici

Fig. 2 Caratteristiche dei recettori α-adrenergici

Fig. 3 Caratteristiche dei recettori β-adrenergici

Fig. 3 Caratteristiche dei recettori β-adrenergici


Trasmissione adrenergica

Sintesi

Il precursore della NA è la L-tirosina, un aminoacido aromatico (fig. 4).

Accumulo

La NA si accumula all’interno delle vescicole (0,3-1 mol/L) grazie ad un trasportatore (fig. 5). La reserpina blocca tale trasporto causando deplezione di NA.

Liberazione

Normalmente per esocitosi Ca++-mediata. Alcuni farmaci simpaticomimetici indiretti (es. amfetamina) spiazzano la NA dalle vescicole.

Termine dell’azione

  • Ricaptazione neuronale (uptake 1), bloccata dagli antidepressivi triciclici e dalla cocaina.
  • Ricaptazione in cellule vicine (uptake 2), per limitare la diffusibilità.
  • Degradazione metabolica.
Fig. 4 Sintesi delle catecolamine

Fig. 4 Sintesi delle catecolamine

Fig. 5 Sintesi, accumulo e rilascio della NA

Fig. 5 Sintesi, accumulo e rilascio della NA


Metabolismo delle catecolamine

Monoamino ossidasi (MAO)

  • Enzimi intracellulari presenti nelle terminazioni nervose adrenergiche.
  • Possono ossidare anche altre monoamine come la dopamina e la serotonina.
  • Bersaglio di farmaci antidepressivi (es. tranilcipromina, fenelzina).

Catecol-O-metil transferasi (COMT)

  • Enzimi assenti nei neuroni noradrenergici, ma presenti in altri tessuti (es. surrene).
  • Causa la metilazione di uno dei due ossidrili catecolici.
  • L’azione della NA a livello centrale viene principalmente terminata dalle MAO, mentre a livello periferico ad opera dell’uptake 1.
  • Le catecolamine circolanti vengono inattivate dall’azione combinata dell’uptake 1, 2 e dalle COMT.
Fig. 6 Principali vie metaboliche delle catecolamine

Fig. 6 Principali vie metaboliche delle catecolamine


Agonisti recettori adrenergici

Si dividono in:

  • non selettivi (adrenalina e noradrenalina)
  • α1-selettivi (fenilefrina e ossimetazolina)
  • α2-selettivi (clonidina e α-metilnoradrenalina)
  • β1-selettivi (dobutamina)
  • β2-selettivi (salbutamolo, salmeterolo, terbutalina)

Effetti farmacologici: I principali effetti sono riassunti nelle figure 2 e 3.

Usi terapeutici

Sistema cardiovascolare: arresto cardiaco (adrenalina); shock anafilattico (adrenalina); shock cardiogeno (dobutamina).

Sistema respiratorio: decongestione nasale (efedrina, ossimetazolina); asma bronchiale (salbutamolo, salmeterolo, terbutalina).

Altri usi: ipertensione (clonidina); in associazione con anestetici locali per prolungarne l’azione (adrenalina).

Antagonisti recettori α-adrenergici

Si dividono in:

  • non selettivi (fenossibenzamina e fentolamina)
  • α1-selettivi (prazosina, doxazosina, terazosina)
  • α2-selettivi (yohimbina)

Usi terapeutici

  • Ipertensione grave (α1-selettivi)
  • in fase preparatoria all’intervento chirurgico in pz affetti da feocromocitoma (fenossibenzamina)
  • ipertrofia prostatica benigna (tamsolusin, un antagonista α1A-selettivo)

Antagonisti recettori β-adrenergici

Comprendono:

  • propranololo (antagonista puro non selettivo)
  • oxprenololo, alprenololo (antagonisti non selettivi dotati di attività agonista parziale)
  • carvedilolo (antagonista non selettivo capace di bloccare anche i recettori β1)
  • atenololo, nebivololo* (antagonisti β1 selettivi)

* provoca vasodilatazione endotelio-dipendente

Usi terapeutici

Sistema cardiovascolare: ipetensione arteriosa; angina pectoris; infarto del miocardio; scompenso cardiaco.

Altri usi

Glaucoma (timololo); ansia (per contrastare gli effetti di ipertono simpatico come il tremore); profilassi dell’emicrania.

Effetti collaterali

Broncocostrizione; bradicardia; ipoglicemia; estremità fredde (perdita della vasodilatazione mediata dai β recettori nei vasi cutanei).

Farmaci che influenzano il neurone adrenergico

  • α-metiltirosina, inibisce la tirosina idrossilasi (nessun uso clinico)
  • metildopa, captata dalle terminazione adrenergiche dà origine ad un falso neurotrasmettitore (metilnoradrenalina) potente α2 agonista (come ipertensivo in gravidanza)
  • reserpina, inibisce l’accumulo vescicolare di NA causando la sua deplezione (come antiipertensivo)
  • guanetidina, inibisce l’uptake 1 e si accumula nelle vescicole spiazzando la NA
  • amfetamina, efedrina, si accumulano all’interno delle vescicole, causando liberazione di NA (simpaticomimetici indiretti)

Schema riepilogativo degli interventi farmacologici

Fig. 7 Siti d’azione di vari farmaci che agiscono sulla trasmissione adrenergica

Fig. 7 Siti d'azione di vari farmaci che agiscono sulla trasmissione adrenergica


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