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Armando Ialenti » 9.Farmacologia della trasmissione serotoninergica


Distribuzione della serotonina

I tessuti ricchi di serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT; Fig.1) sono:

  • parete intestinale: cellule enterocrommafini (circa il 90% della quantità totale di 5-HT presente nel corpo umano) e neuroni enterici
  • sangue: piastrine (la rilasciano durante il processo di aggregazione piastrinica)
  • SNC: la 5-HT è un importante neurotrasmettitore del SNC (corteccia, ippocampo, ipotalamo etc)
Fig. 1 Struttura chimica della serotonina.

Fig. 1 Struttura chimica della serotonina.


Biosintesi e metabolismo della 5-HT

Via simile a quella della noradrenalina con la differenza che l’aminoacido precursore è il triptofano che viene convertito in 5-idrossitriptofano grazie all’azione della triptofano-idrossilasi. Il 5-idrossitriptofano così prodotto viene decarbossilato a 5-HT, ad opera della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (Fig. 2).

La degradazione avviene principalmente ad opera della monoaminossidasi, formando l’acido 5-idrossiindoloacetico escreto con le urine (Fig. 3).

Fig. 3 Metabolismo della 5-HT.

Fig. 3 Metabolismo della 5-HT.

Fig. 2 Biosintesi della 5-HT.

Fig. 2 Biosintesi della 5-HT.


Ruoli fisiopatologici della 5-HT

Azioni della 5-HT:

  • aumento della peristalsi intestinale per azione diretta e tramite plesso mioenterico;
  • contrazione muscolatura liscia (bronchi, utero)
  • effetto di vasocostrizione (diretto e tramite il sistema simpatico) e di vasodilatazione (endotelio dipendente)
  • aggregazione piastrinica
  • stimolazione fibre nocicettive
  • eccitazione/inibizione neuroni SNC

Funzioni della 5-HT:

  • In periferia: peristalsi, aggregazione piastrinica, emostasi, infiammazione, nocicezione.
  • A livello del SNC: umore, appetito, dolore, vomito.

Patologie associate alla 5-HT:

  • emicrania
  • sindrome carcinoide
  • alterazioni dell’umore ed ansia

Recettori della 5-HT I

Esistono sette tipi (5-HT1-7), tutti accoppiati a proteine G eccetto 5-HT3 che è un canale ionico.

Recettori 5-HT1

  • Localizzati nel SNC (tutti i sottotipi) e nei vasi sanguigni (5-HT1D).
  • Generalmente agiscono come recettori inibitori a livello presinaptico inibendo l’adenilato ciclasi.
  • Il sottotipo 5-HT1D, localizzato nei vasi cerebrali (vasocostrizione), gioca un ruolo importante nell’emicrania.
  • Agonisti: sumatriptan (emicrania) e buspirone (ansia).
  • Agonisti parziali: ergotamina.

Recettori 5-HT2

  • Localizzati a livello centrale e periferico (piastrine, vasi).
  • Sono responsabili degli effetti della 5-HT sulla muscolatura liscia e sulle piastrine
  • Meccanismo di traduzione: attivazione PLC.
  • Agonista specifico: LSD.
  • Antagonisti specifici: metisergide, ketanserina.

Recettori della 5-HT II

Recettori 5-HT3

  • Localizzati prevalentemente nei neuroni sensoriali nocicettivi e nell’area postrema (midollo allungato) coinvolta nel riflesso del vomito e gli effetti sono di tipo eccitatorio.
  • Gli antagonisti (ondansetron, tropisetron) sono potenti antiemetici.

Recettori 5-HT4

  • Localizzati principalmente nel SN enterico dove mediano gli effetti della 5-HT nella stimolazione della peristalsi intestinale.
  • La metoclopramide è un agonista specifico utilizzato per favorire lo svuotamento gastrico.

Le funzioni dei recettori 5-HT5-7 sono poco note.

Tabella 1 – Principali sottotipi di recettori 5-HT

L’elenco degli agonisti ed antagonisti è parziale e comprende alcuni dei composti più conosciuti.

L'elenco degli agonisti ed antagonisti è parziale e comprende alcuni dei composti più conosciuti.


Alcaloidi dell’Ergot

Molecole complesse contenenti acido lisergico prodotte da un fungo (Claviceps purpurea) che infetta i raccolti dei cereali (Figg. 4, 5). I principali alcaloidi comprendono:

  • ergotamina, usata nel trattamento dell’emicrania
  • ergometrina, usata in ostetricia
  • metisergide, utilizzata nella sindrome carcinoide e nella profilassi dell’emicrania
  • bromocriptina, usata nel morbo di Parkinson

Agiscono sui recettori della 5-HT, della dopamina e sui recettori adrenergici.

Le azioni farmacologiche ed i principali usi terapeutici sono riassunti nella tabella 2.

Fig. 4 Segale cornuta.

Fig. 4 Segale cornuta.

Fiog. 5 Ciclo vitale della C. purpurea.

Fiog. 5 Ciclo vitale della C. purpurea.


Tabella 2 – Proprietà degli alcaloidi dell’Ergot


Classificazione delle cefalee

Cefalee primaria:

  • emicrania (con o senza aura)
  • muscolo – tensive
  • a grappiolo

Cefalee secondarie:

  • trauma cranico
  • patologie vascolari
  • farmaci
  • disturbi della vista
  • patologie dentarie

Teorie patogenetiche dell’emicrania

Teoria vascolare:

  • I fase: vasocostrizione arterie intracraniche (aura)
  • II fase: vasodilatazione arterie extracraniche (dolore)

Teoria serotoninergica:

  • causa vasocostrizione
  • potenzia l’azione algogena di prostaglandine e bradichinina

Teoria della “spreading depression”:

  • riduzione focale dell’attività elettrica e aumento del flusso
  • ematico in seguito all’applicazione di uno stimolo doloroso

Teoria del dolore centrale non organico:

  • ipertono serotoninergico + riduzione peptidi oppiodi.

Gestione delle cefalee

Terapia farmacologica:

  • controllare i sintomi
  • profilassi

Programmi di supporto:

  • identificare fattori di rischio
    • alcool
    • cibi (cioccolato, formaggi)
    • irregolarità ciclo sonno – veglia
    • situazione di stress
    • ciclo mestruale
    • cambio fuso orario
    • altitudine

Approccio terapeutico graduale


FANS nel trattamento dell’emicrania


Triptani

  • Agonisti della 5 idrossitriptamina.
  • Agiscono sui sottotipi recettoriali 1B/1D.
  • Trattamento di scelta in caso di mancata risposta agli analgesici convenzionali.
  • almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan e zolmitriptan.

Ipotesi meccanismo d’azione Triptani

  • Vasocostrizione in seguito a stimolazione recettori 5 – HT1.
  • Minore liberazione neurotrasmettitori infiammatori (5 – HT1b/d sono autorecettori).

Avvertenze del Committee on Safety of Medicines

A seguito delle segnalazioni di dolore e costrizione toracica (spasmo coronarico), il Committee on Safety of Medicine avverte che il sumatriptan non dovrebbe essere utilizzato nella cardiopatia ischemica o nell’angina di Prinzmetal e che si dovrebbe evitare di associarlo con ergotamina.

Farmaci usati nella profilassi dell’emicrania


I materiali di supporto della lezione

Jonnakuty C, Gragnoli C.

What do we know about serotonin ?

J. Cell Physiol., 2008; 217(2): 301-306.

Fink KB, Gothert M

5-HT receptor regulation of neurotransmitter release.

Pharmacol. Rev., 2007; 59(4): 360-417.

Evers S.

Treatment of migrain with prophylactic drugs.

Exp. Opin. Pharmacother. 2008; 9 (15): 2565-2573.

Gendolla A.

Early treatment in migraine: how strong is the current evidence ?

Cephalgia 2008; 28 Suppl. 2: 28-35.

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