Vai alla Home Page About me Courseware Federica Living Library Federica Federica Podstudio Virtual Campus 3D Le Miniguide all'orientamento Gli eBook di Federica La Corte in Rete
 
 
Il Corso Le lezioni del Corso La Cattedra
 
Materiali di approfondimento Risorse Web Il Podcast di questa lezione

Armando Ialenti » 9.Farmacologia della trasmissione serotoninergica


Distribuzione della serotonina

I tessuti ricchi di serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT; Fig.1) sono:

  • parete intestinale: cellule enterocrommafini (circa il 90% della quantità totale di 5-HT presente nel corpo umano) e neuroni enterici
  • sangue: piastrine (la rilasciano durante il processo di aggregazione piastrinica)
  • SNC: la 5-HT è un importante neurotrasmettitore del SNC (corteccia, ippocampo, ipotalamo etc)
Fig. 1 Struttura chimica della serotonina.

Fig. 1 Struttura chimica della serotonina.


Biosintesi e metabolismo della 5-HT

Via simile a quella della noradrenalina con la differenza che l’aminoacido precursore è il triptofano che viene convertito in 5-idrossitriptofano grazie all’azione della triptofano-idrossilasi. Il 5-idrossitriptofano così prodotto viene decarbossilato a 5-HT, ad opera della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici (Fig. 2).

La degradazione avviene principalmente ad opera della monoaminossidasi, formando l’acido 5-idrossiindoloacetico escreto con le urine (Fig. 3).

Fig. 3 Metabolismo della 5-HT.

Fig. 3 Metabolismo della 5-HT.

Fig. 2 Biosintesi della 5-HT.

Fig. 2 Biosintesi della 5-HT.


Ruoli fisiopatologici della 5-HT

Azioni della 5-HT:

  • aumento della peristalsi intestinale per azione diretta e tramite plesso mioenterico;
  • contrazione muscolatura liscia (bronchi, utero)
  • effetto di vasocostrizione (diretto e tramite il sistema simpatico) e di vasodilatazione (endotelio dipendente)
  • aggregazione piastrinica
  • stimolazione fibre nocicettive
  • eccitazione/inibizione neuroni SNC

Funzioni della 5-HT:

  • In periferia: peristalsi, aggregazione piastrinica, emostasi, infiammazione, nocicezione.
  • A livello del SNC: umore, appetito, dolore, vomito.

Patologie associate alla 5-HT:

  • emicrania
  • sindrome carcinoide
  • alterazioni dell’umore ed ansia

Recettori della 5-HT I

Esistono sette tipi (5-HT1-7), tutti accoppiati a proteine G eccetto 5-HT3 che è un canale ionico.

Recettori 5-HT1

  • Localizzati nel SNC (tutti i sottotipi) e nei vasi sanguigni (5-HT1D).
  • Generalmente agiscono come recettori inibitori a livello presinaptico inibendo l’adenilato ciclasi.
  • Il sottotipo 5-HT1D, localizzato nei vasi cerebrali (vasocostrizione), gioca un ruolo importante nell’emicrania.
  • Agonisti: sumatriptan (emicrania) e buspirone (ansia).
  • Agonisti parziali: ergotamina.

Recettori 5-HT2

  • Localizzati a livello centrale e periferico (piastrine, vasi).
  • Sono responsabili degli effetti della 5-HT sulla muscolatura liscia e sulle piastrine
  • Meccanismo di traduzione: attivazione PLC.
  • Agonista specifico: LSD.
  • Antagonisti specifici: metisergide, ketanserina.

Recettori della 5-HT II

Recettori 5-HT3

  • Localizzati prevalentemente nei neuroni sensoriali nocicettivi e nell’area postrema (midollo allungato) coinvolta nel riflesso del vomito e gli effetti sono di tipo eccitatorio.
  • Gli antagonisti (ondansetron, tropisetron) sono potenti antiemetici.

Recettori 5-HT4

  • Localizzati principalmente nel SN enterico dove mediano gli effetti della 5-HT nella stimolazione della peristalsi intestinale.
  • La metoclopramide è un agonista specifico utilizzato per favorire lo svuotamento gastrico.

Le funzioni dei recettori 5-HT5-7 sono poco note.

Tabella 1 – Principali sottotipi di recettori 5-HT

L’elenco degli agonisti ed antagonisti è parziale e comprende alcuni dei composti più conosciuti.

L'elenco degli agonisti ed antagonisti è parziale e comprende alcuni dei composti più conosciuti.


Alcaloidi dell’Ergot

Molecole complesse contenenti acido lisergico prodotte da un fungo (Claviceps purpurea) che infetta i raccolti dei cereali (Figg. 4, 5). I principali alcaloidi comprendono:

  • ergotamina, usata nel trattamento dell’emicrania
  • ergometrina, usata in ostetricia
  • metisergide, utilizzata nella sindrome carcinoide e nella profilassi dell’emicrania
  • bromocriptina, usata nel morbo di Parkinson

Agiscono sui recettori della 5-HT, della dopamina e sui recettori adrenergici.

Le azioni farmacologiche ed i principali usi terapeutici sono riassunti nella tabella 2.

Fig. 4 Segale cornuta.

Fig. 4 Segale cornuta.

Fiog. 5 Ciclo vitale della C. purpurea.

Fiog. 5 Ciclo vitale della C. purpurea.


Tabella 2 – Proprietà degli alcaloidi dell’Ergot


Classificazione delle cefalee

Cefalee primaria:

  • emicrania (con o senza aura)
  • muscolo – tensive
  • a grappiolo

Cefalee secondarie:

  • trauma cranico
  • patologie vascolari
  • farmaci
  • disturbi della vista
  • patologie dentarie

Teorie patogenetiche dell’emicrania

Teoria vascolare:

  • I fase: vasocostrizione arterie intracraniche (aura)
  • II fase: vasodilatazione arterie extracraniche (dolore)

Teoria serotoninergica:

  • causa vasocostrizione
  • potenzia l’azione algogena di prostaglandine e bradichinina

Teoria della “spreading depression”:

  • riduzione focale dell’attività elettrica e aumento del flusso
  • ematico in seguito all’applicazione di uno stimolo doloroso

Teoria del dolore centrale non organico:

  • ipertono serotoninergico + riduzione peptidi oppiodi.

Gestione delle cefalee

Terapia farmacologica:

  • controllare i sintomi
  • profilassi

Programmi di supporto:

  • identificare fattori di rischio
    • alcool
    • cibi (cioccolato, formaggi)
    • irregolarità ciclo sonno – veglia
    • situazione di stress
    • ciclo mestruale
    • cambio fuso orario
    • altitudine

Approccio terapeutico graduale


FANS nel trattamento dell’emicrania


Triptani

  • Agonisti della 5 idrossitriptamina.
  • Agiscono sui sottotipi recettoriali 1B/1D.
  • Trattamento di scelta in caso di mancata risposta agli analgesici convenzionali.
  • almotriptan, eletriptan, frovatriptan, naratriptan, rizatriptan, sumatriptan e zolmitriptan.

Ipotesi meccanismo d’azione Triptani

  • Vasocostrizione in seguito a stimolazione recettori 5 – HT1.
  • Minore liberazione neurotrasmettitori infiammatori (5 – HT1b/d sono autorecettori).

Avvertenze del Committee on Safety of Medicines

A seguito delle segnalazioni di dolore e costrizione toracica (spasmo coronarico), il Committee on Safety of Medicine avverte che il sumatriptan non dovrebbe essere utilizzato nella cardiopatia ischemica o nell’angina di Prinzmetal e che si dovrebbe evitare di associarlo con ergotamina.

Farmaci usati nella profilassi dell’emicrania


I materiali di supporto della lezione

Jonnakuty C, Gragnoli C.

What do we know about serotonin ?

J. Cell Physiol., 2008; 217(2): 301-306.

Fink KB, Gothert M

5-HT receptor regulation of neurotransmitter release.

Pharmacol. Rev., 2007; 59(4): 360-417.

Evers S.

Treatment of migrain with prophylactic drugs.

Exp. Opin. Pharmacother. 2008; 9 (15): 2565-2573.

Gendolla A.

Early treatment in migraine: how strong is the current evidence ?

Cephalgia 2008; 28 Suppl. 2: 28-35.

  • Contenuti protetti da Creative Commons
  • Feed RSS
  • Condividi su FriendFeed
  • Condividi su Facebook
  • Segnala su Twitter
  • Condividi su LinkedIn
Progetto "Campus Virtuale" dell'Università degli Studi di Napoli Federico II, realizzato con il cofinanziamento dell'Unione europea. Asse V - Società dell'informazione - Obiettivo Operativo 5.1 e-Government ed e-Inclusion