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Armando Ialenti » 10.Infiammazione e mediatori dell'infiammazione


Infiammazione

Definita come la risposta dell’organismo ad uno stimolo lesivo è caratterizzata da due eventi fondamentali: aumento della permeabilità vascolare che precede e prepara la successiva migrazione leucocitaria. Entrambi i fenomeni concorrono alla comparsa dei caratteristici segni clinici dell’infiammazione ancora oggi indicati con i termini rubor (rossore), calor (calore), tumor (gonfiore), dolor (dolore) e functio lesa (compromissione della funzione).

Fig. 1 I segni cardinali dell’infiammazione.

Fig. 1 I segni cardinali dell'infiammazione.


Reazione infiammatoria

Ha due componenti:

  1. innata non specifica (immunità innata), attivata in modo automatico dall’infezione o da una lesione, caratterizzata da una serie di eventi molecolari e cellulari non specifici verso un determinato patogeno
  2. specifica (immunità adattativa o acquisita) che mostra specificità e “memoria”

La risposta immunitaria innata viene immediatamente attivata dall’infezione, iniziando la risposta dell’ospite all’organismo infettante e liberando segnali che innescano la risposta immunitaria adattiva.

L’obiettivo è l’eliminazione della causa iniziale di danno cellulare e la guarigione, ma l’infiammazione è un fenomeno che, se non adeguatamente controllato, può essere potenzialmente dannoso. L’artrite reumatoide, l’aterosclerosi e la fibrosi polmonare sono esempi di malattie la cui patogenesi è riconducibile ad un processo infiammatorio.

Caratteristiche della risposta immunitaria

Innata vs Acquisita

Immunità innata

  • Caratteristiche: non specifica, presente alla nascita, non cambia di intensità con l’esposizione.
  • Componenti: barriere meccaniche, fisico-chimiche e biologiche, prodotti secreti e cellule.

Immunità acquisita

  • Caratteristiche: risposte specifiche, acquisita dopo esposizione, aumenta di intensità dopo esposizione.
  • Compnenti: prodotti secreti e cellule.

Componenti dell’immunità innata

Barriere

  • Meccaniche:
    • pelle (quando distrutta maggiore facilità di infezioni)
    • epitelio (congiuntiva, tratto gastro-intestinale, respiratorio)
    • fusso aria/fluido negli epiteli – muco, ciglia
  • Fisico-chimiche:
    • sebo (mantiene il pH intorno a 3-5 e inibisce la crescita di molti microbi)
    • enzimi [pepsina (stomaco); lisozima (saliva, sudore, granuli neutrofili)]
    • acidità gastrica (pochi microorganismi tollerano il pH dello stomaco)
    • temperatura (molte specie non sono suscettibili a certe malattie perchè la loro temperatura corporea non è ottimale alla crescita del patogeno)
  • Microbiologiche:
    • la normale flora batterica (commensali) compete per i nutrienti e produce sostanze antibatteriche.

Componenti dell’immunità innata

Fattori umorali
Complemento
Enzimi sierici (da C1 a C9) che causano:

  • lisi delle cellule, batteri, virus
  • opsonizzazione per promuovere la fagocitosi di particolari antigeni
  • legame a specifici recettori presenti sulle cellule del sistema immunitario causando attivazione della risposta infiammatoria e secrezione di molecole immunoregolatorie che amplificano la risposta immune

Proteine della Fase Acuta
Prodotte dal fegato in risposta a citochine come IL-1, IL-6 and TNF-α e secrete nel sangue in risposta a citochine. Includono:

  • proteina C-reattiva
  • proteina Sierica Amiloide
  • fibronectina

Il sistema del complemento


Componenti dell’immunità innata

Fattori umorali
Interferoni:
L’infezione delle cellule con virus induce la produzione di proteine note come interferoni perchè capaci di interferire con la replicazione virale in cellule precedentemente non infettate.

  • Inducono la sintesi di proteine che degradano l’RNA virale.
  • Aumentano la presentazione di peptidi virali ai linfociti T per la risposta adattativa.
  • Attivano le cellule NK contribuendo alle fasi precoci della risposta immunitaria.

Mediatori Infiammatori:

  • Istamina (mastociti, piastrine)
  • Serotonina (piastrine, mastociti)
  • Enzimi lisosomiali (neutrofili, macrofagi)
  • Prostaglandine (leucociti, piastrine, endotelio)
  • Leucotrieni (leucociti)
  • Citochine (macrofagi, endotelio)
  • Monossido d’azoto (macrofagi, endotelio)

Componenti dell’immunità innata

Componente cellulare
Tutti gli elementi cellulari (Fig. 2) derivano da cellule progenitrici pluripotenti (cellule staminali ematopoietiche).
Le cellule del sistema immunitario innato circolano nel sangue. La principale funzione di queste cellule è l’ingestione (fagocitosi) ed uccisione dei patogeni.
Per svolgere questa funzione le cellule devono avere accesso ai tessuti e localizzare il patogeno.

Fig. 2 Cellule del sistema immunitario innato.

Fig. 2 Cellule del sistema immunitario innato.


Cellule dell’immunità innata

Neutrfili (PMN)

  • Nucleo polimorfo (multilobato): il nucleo multilobato è importante per un rapido passaggio dal sangua ai tessuti.
  • Abbondanti nel sangue (2 – 7 X 109 / Lt; 40 – 74% dei leucociti), emivita di 6h nel sangue e di 1 – 2 giorni nei tessuti. pochi PMN nei tessuti sani. Sangue e midollo osseo rappresentano il “pool” di queste cellule.
  • Neutrofili sono richiamati precocemente nel sito dell’infezione e qui vengono “attivati” per uccidere il patogeno.
  • Neutrofili attivati dal completamento (C5a), leucotrieni, citochine (IL-8) e prodotti batterici (es. peptidi formilati).

Cellule dell’immunità innata I

I neutrofili circolano nel sangue

  • I neutrofili attivati devono avere accesso ai tessuti.
  • Usano molecole di adesione [selectine, integrine, molecole di adesione (intercellular adhesion molecules (ICAMs)].
  • Costitutivamente esprimono ligandi e recettori (es. carboidrati sialilati e L-selectine rispettivamente) che interagiscono con i reciproci recettori e ligandi sulle cellule endoteliali (es. E- selectina e GlyCAM-1 rispettivamente).
  • Il rallentamento del flusso ematico nel focolaio infiammatorio consente l’interazione tra queste molecole e di conseguenza la “marginazione” and ed il “rolling” dei PMN sull’endotelio.
  • Il legame causa lo sto del rolling ed il passaggio della cellula nel tessuto (diapedesi).

Chemiotassi

Nei tessuti i PMN si dirigono verso il patogeno utilizzando il fenomeno della chemiotassi (Fig. 3).
La chemotassi è il movimento di una cellula lungo un gradiente di concentrazione formato da molecole che attraggono (sostanze chemotattiche).
Le più potenti sostanze chemotattiche sono C5a, IL-8 e leucotriene B4

Fig. 3 Chemiotassi.

Fig. 3 Chemiotassi.


Fagocitare ed uccidere il patogeno

I fagosomi si fondono con i granuli dei neutrofili, causando la produzione e rilascio di sostanze tossiche.
Due principali meccanismi microbicidi:

  1. rilascio di enzimi come il lisozima
  2. specie reattive dell’O e N
Fig. 4 Fagocitosi di alcuni batteri.

Fig. 4 Fagocitosi di alcuni batteri.


Cellule dell’immunità innata I

Monociti/Macrofagi

  • Intervengono molte ore dopo i neutrfili.
  • Mostrano tutte le caratteristiche della risposta immunitaria innata (chemotassi, fagocitosi, killing intracellulare, secrezione di mediatori proinfiammatori).
  • Coinvolti anche nell’immunità adattiva (cellule presententanti l’intigene APC).
  • Migrano dal sangue (monociti) nei tessuti (macrofagi) sotto influenza di chemochine (es. macrophage chemoattractant protein-1(MCP-1).
  • I macrofagi vengono attivati in modo simile ai PMN.

Cellule dell’immunità innata II

Mastociti e Basofili

  • Due caratteristiche principali:
    • contengono istamina
    • elevata affinità recettoriale per le IgE
  • Mediatori prodotti divisi in:
    • performati (istamina)
    • sintetizzati de nova: Fattore attivante le piastrine (PAF), prostaglandine, leucotrieni
  • Iniettata nel derma l’istamina causa:
    • arrossamento (dovuto a vasodilatazione)
    • pomfo (dovuto ad aumento della permeabilità vascolare)
    • eritema (dovuto ad un riflesso assonale dei nervi sensoriali)

Cellule dell’immunità innata III

Cellule Natural Killer

  • Importanti nelle fasi iniziali di un processo infettivo causato da patogeni intracellulari (herpes virus, Leishmania, Listeria).
  • Producono citochine (IFN – γ, TNF α)
  • Due tipi di recettori controllano la citotossicità delle cellule NK.

Cellule dell’immunità innata IV

Recettori delle Cellule NK

  • Recettori tipo lectine che riconoscono ligandi di tipo carboidratico e stimolano il killing.
  • Recettori inibitori (KIR) che prevengono il killing delle cellule normali.
  • I KIR sono specifici per il complesso Maggiore di Istocompatibilità di classe I (MHCI). Le cellule NK uccidono le cellule che presentano una diminuzione di MHCI.
  • L’infezione può indurre cambiamenti sulla superficie cellulare (stimolazione del killing) o ridurre l’espressione di MHCI che rimuove l’inibizione del killing.

Cellule dell’immunità acquisita


Immunità acquisita

Costituita da 2 fasi: induzione e fase effettrice (Fig. 5).
Nell’induzione le cellule T (CD4 o CD8) vengono presentate con l’antigene fatto che le fa proliferare.
Le cellule T CD8 proliferano ulteriormente diventando cellule T citotossiche (Tc).
Le cellule T CD4 sono stimolate dalle citochine e si trasformano in cellule Th1 o Th2.
Le cellule Th1 proliferano e rilasciano citochine attivanti i macrofagi; le Th1 insieme alle cellule Tc controllano la risposta cellulo-mediata.
Le cellule Th2 controllano la risposta anticorpo-mediata.

Fig. 5 Attivazione dei linfociti.

Fig. 5 Attivazione dei linfociti.


Mediatori dell’infiammazione

Istamina

  • Amina basica che deriva dalla istidina per azione dell’istidina decarbossilasi.
  • Si accumula nei mastociti e basofili che la rilasciano in seguito ad interazione con fattori del complemento (C3a e C5a) o quando antigeni interagiscono con le IgE fissate sulla cellula.
  • Agisce sui recettori H1, H2, H3.

Azioni:

  • contrae la muscolatura liscia extravasale (H1)
  • vasodilatazione (H1)
  • stimola secrezione gastrica (H2)
  • stimolazione cardiaca (H2)
  • inibizione rilascio neurotrasmettitori (H3 presinapitici).

Ruoli fisiopatologici:

  • stimola la secrezione gastrica (ridotta mediante antagonisti H2);
  • media le reazioni di ipersensibilità I come l’orticaria (trattata con antagonisti H1).

Mediatori dell’infiammazione

Ecosanooidi
Derivati dall’acido arachidonico presente nei fosfolipidi di membrana come estere in posizione 2.
L’acido arachidonico può essere liberato direttamente dai fosfolipidi mediante la fosfolipasi A2 (PLA2) oppure mediante la PLC e poi la diacilglicerolo lipasi.
I principali eicosanoidi sono:

  • protaglandine e trombossani (prostanoidi), prodotti dalla cicloossigenasi 1 e 2 (COX-1 e COX-2)
  • leucotrieni, prodotti dalla lipossigenasi
Fig. 6 Azioni degli eicosanoidi e siti d’azione dei farmaci antiinfiammatori.

Fig. 6 Azioni degli eicosanoidi e siti d'azione dei farmaci antiinfiammatori.


Usi clinici dei prostanoidi

Gastrointestinale [misoprostolo (analogo PGE1)]: prevenzione ulcera peptica in pz trattati con FANS.

Ostetrico [dinoprostone (analogo PGE2 )]:

  • aborto (no in Italia)
  • induzione del travaglio

Oftalmico [latanoprost (PGF) unoprostone]: glaucoma.

Cardiovascolare:

  • ipertensione polmonare [epoprostenolo (PGI2)]
  • nella dialisi renale quando è preclusa l’eparina

Disfunzione erettile [alprostadil (PGE1)]

Mediatori dell’infiammazione

Bradichinina
La BK è un nonapeptide derivato dal chininogeno (globulina plasmatici) per azione della callicreina.
Azioni:

  • vasodilatazione (endotelio dipendente)
  • aumento permeabilità vascolare
  • stimolazione terminazione nervose
  • contrazione muscolatura liscia intestinale e uterina

Citochine

  • Peptici rilasciati nel corso delle reazioni infiammatorie.
  • Regolano l’azione della componente cellulare delle reazioni immunoinfiammatorie.
  • Appartengono alla superfamiglia delle citochine interferoni, interleuchine, chemochine, fattore di necrosi tumorale.

I materiali di supporto della lezione

Shaw AS, Filbert EL. Scaffold proteins and immune-cell signalling. Nat. Rev. Immunol., 2009; 9(1): 47-56.

Rakoff-Nahorum S, Medzhitov R. Toll-like receptors and cancer. Nat. Rev. Cancer, 2009; 9(1): 57-63.

Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest., 2008; 118: 3537-3535.

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