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Armando Ialenti » 4.Principi di farmacocinetica


Generalità

Il destino di un farmaco può essere diviso in quattro stadi:

  • Assorbimento (passaggio del farmaco dalla sede di somministrazione al plasma)
  • Distribuzione nell’organismo
  • Metabolizzazione
  • Escrezione
Fig. 1 Destino di un farmaco nell’organismo

Fig. 1 Destino di un farmaco nell'organismo


Vie di somministrazione

  • Naturali (o enterali): orale, sublinguale, rettale
  • Artificiali (o parenterali): endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intradermica, inalatoria, intrarteriosa, intratecale, intraarticolare, intradermica
  • Topiche: via cutanea

Via orale

Vantaggi: sicura, semplice, economica, buona compliance.

Svantaggi: inadatta alle situazioni di emergenza, non adatta a farmaci idrosolubili e degradabili da enzimi gastrointestinali, effetto primo passaggio, interazione con alimenti.

Via endovenosa

Vantaggi: adatta alle situazioni di emergenza, accuratezza del dosaggio, per infusione entità dell’effetto modulabile, possibilità somministrare soluzioni irritanti.

Svantaggi: maggiore gravità reazioni allergiche, pericolosità per rapida insorgenza dell’effetto, flebiti per terapie protratte.

Vie di somministrazione

Via intramuscolare

Vantaggi: assorbimento più rapido rispetto via orale, somministrazione sistemica di farmaci idrosolubili, somministrazione di preparati a lento rilascio.

Svantaggi: piccoli volumi

Via transdermica

Vantaggi: utile per farmaci liposolubili, sensibilizzazione cutanea, somministrazione facilitata se medicazione occlusiva.

Svantaggi: assorbimento lento.

Via inalatoria

Vantaggi: assorbimento rapido, sensibilizzazione cutanea, utile in anestesia generale, utile nei casi di emergenza.

Svantaggi: uso di erogatori, irritante.

Assorbimento

Principali meccanismi di passaggio di un farmaco attraverso le membrane

  • Diffusione semplice attraverso i lipidi
  • Diffusione attraverso pori acquosi (acquaporine) che attraversano la membrana plasmatica
  • Trasporto facilitato secondo gradiente
  • Trasporto attivo contro gradiente con consumo di energia
  • Endocitosi
Fig. 2 Passaggio attraverso le membrane: (A) diffusione semplice (B) trasporto (C) endocitosi

Fig. 2 Passaggio attraverso le membrane: (A) diffusione semplice (B) trasporto (C) endocitosi


Diffusione attraverso lipidi


Diffusione di farmaci elettroliti deboli

La maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli. Il grado di ionizzazione è funzione del pH dell’ambiente e del pKa del farmaco ed espresso dall’equazione di Henderson Hasselabalch:

pH = pKa + log [specie non protonata] / [specie protonata]

Fig. 3 Diffusione attraverso la membrana lipidica di specie non ionizzate di acido o base debole

Fig. 3 Diffusione attraverso la membrana lipidica di specie non ionizzate di acido o base debole

Fig. 4 Il grado di ionizzazione dipende dal pH dell’ambiente e dal pK del farmaco

Fig. 4 Il grado di ionizzazione dipende dal pH dell'ambiente e dal pK del farmaco


pKa di farmaci acidi e basici rispetto al pH fisiologico

Fig. 5 La ionizzazione di acidi cresce in ambiente basico, la ionizzazione di basi aumenta in ambiente acido

Fig. 5 La ionizzazione di acidi cresce in ambiente basico, la ionizzazione di basi aumenta in ambiente acido


Biodisponibilità

E’ la frazione di farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica.

Fattori che riducono la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale:

  • metabolismo di I passaggio
  • elevata idrofilia del farmaco
  • instabilità chimica al pH gastrico (es. penicillina G)
  • natura preparazione farmaceutica

Due farmaci simili sono bioequivalenti se hanno stessa biodisponibilità e tempi simili per raggiungere i picchi di concentrazione plasmatica.

Fig. 6 Determinazione della biodisponibilità di un farmaco

Fig. 6 Determinazione della biodisponibilità di un farmaco


Distribuzione dei farmaci

E’ la fase in cui un farmaco lascia reversibilmente il torrente circolatorio distribuendosi tra i vari compartimenti corporei (Fig. 7).

Il volume di distribuzione (Vd) è il volume apparente in cui si distribuisce il farmaco (Fig. 8).

I farmaci idrosolubili sono confinati nel plasma e nei liquidi extracellulari.

I farmaci liposolubili raggiungono tutti i compartimenti corporei e possono accumularsi nel tessuto adiposo.

Fig. 7 Volumi dei compartimenti corporei

Fig. 7 Volumi dei compartimenti corporei

Fig. 8 Volume di distribuzione

Fig. 8 Volume di distribuzione


Distribuzione dei farmaci

Fattori che influenzano la distribuzione:

  • caratteristiche chimico-fisiche del farmaco
  • grado di vascolarizzazione dei tessuti (Fig. 9)
  • grado di legame con le proteine plasmatiche (Fig. 10)
Fig. 9 Distribuzione di un farmaco in funzione del grado di vascolarizzazione dei tessuti

Fig. 9 Distribuzione di un farmaco in funzione del grado di vascolarizzazione dei tessuti

Fig. 10 Legame farmacoproteico: alcuni esempi

Fig. 10 Legame farmacoproteico: alcuni esempi


Metabolismo

Fig. 11 Schema riassuntivo del metabolismo dei farmaci

Fig. 11 Schema riassuntivo del metabolismo dei farmaci


Escrezione renale dei farmaci

Rappresenta la principale via di eliminazione dei farmaci dall’organismo.

  • La maggior parte dei farmaci passa facilmente nel filtrato glomerulare. La velocità di filtrazione glomerulare è 125 mL/min; il flusso plasmatico renale è circa 650 mL/min.
  • Molti farmaci passano attivamente nel filtrato glomerulare (secrezione).
  • Farmaci liposolubili possono essere parzialmente riassorbiti.
  • L’eliminazione è quantificata dalla clearance renale definita come “la quantità di plasma depurata della sostanza nell’unità di tempo”. Può assumere valori compresi tra 0 e 650 mL/min.
Fig. 12 Meccanismi di escrezione renale dei farmaci

Fig. 12 Meccanismi di escrezione renale dei farmaci


I materiali di supporto della lezione

Clementi F & Fumagalli G, Farmacologia Generale e Molecolare, UTET, III edizione 2004

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