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Armando Ialenti » 2.Principi di farmacodinamica


Bersagli molecolari dei farmaci

Principio fondamentale della farmacologia stabilisce che il farmaco deve interagire con particolari costituenti cellulari e tessutali. Questi siti di legame sono definiti “bersagli molecolari“, e comprendono:

  • recettori (la maggior parte dei farmaci);
  • canali ionici (es. gli anestetici locali bloccano la conduzione nervosa bloccando i canali del Na+);
  • enzimi (es. gli antiinfiammatori non steroidei inibiscono la cicloossigenasi);
  • trasportatori (es. gli antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina).

L’ interazione tra farmaco e bersaglio molecolare avviene attraverso legami chimici. Questi possono essere:

  • a bassa energia (ionico, idrogeno, forze di Van der Waals), di tipo reversibile;
  • ad alta energia (covalente), di tipo irreversibile (es. i farmaci alchilanti il DNA).

Recettori

Definizione

Molecole complesse (localizzate nella membrana cellulare o all’interno delle cellule) in grado di legare in modo specifico, definito e con affinità precisa sostanze endogene e/o farmaci. A seguito di questo legame il recettore subisce una trasformazione conformazionale capace di far scaturire l’effetto biologico.

Fig. 1 Il recettore occupato attiva molecole cellulari responsabili della risposta biologica

Fig. 1 Il recettore occupato attiva molecole cellulari responsabili della risposta biologica


Interazione farmaco-recettore: metodi di studio

Studio in vivo della curva dose-risposta e/o studio in vitro delle curva concentrazione-effetto

Informazioni utili sul tipo di comportamento del farmaco verso un determinato recettore (agonista o antagonista), sulla sua specificità e sulla sua potenza.

Studi di binding recettoriali

Informazioni utili sull’affinità di un farmaco per un dato recettore.

Fig. 2 Affinità, potenza ed efficacia caratterizzano l’interazione farmaco – recettore

Fig. 2 Affinità, potenza ed efficacia caratterizzano l'interazione farmaco - recettore


Interazione farmaco-recettore

Si può esprimere matematicamente la relazione tra la concentrazione di farmaco e la frazione di recettori legati secondo l’equazione 1 (vedi figura).

Dove [F] = concentrazione di farmaco libero; [FR] = concentrazione di farmaco legato; [RT] = concentrazione totale dei recettori (uguale alla somma delle concentrazioni dei recettori liberi e di quelli legati); Kd = [F] [R] / [FR] è la costante di dissociazione del farmaco al recettore.

L’equazione 1 definisce una curva che ha la forma di una iperbole rettangolare (vedi figura).

Quando la quantità di recettore legato [FR] e non legato [R] sono, all’equilibrio, uguali Kd assume un valore numerico identico alla concentrazione di farmaco [F] necessaria per legare il 50% dei siti recettoriali presenti. In altre parole Kd è quella concentrazione di farmaco che lega il 50% dei recettori presenti ed è presa come misura di affinità.

Fig. 3 Effetto della concentrazione sull’entità del farmaco legato al recettore

Fig. 3 Effetto della concentrazione sull'entità del farmaco legato al recettore


Risposte farmacologiche

Graduali

Risposte misurabili in continuo, cioè aumentano all’aumentare della concentrazione (o della dose) di farmaco. Sono rappresentate dalle: curve concentrazione (o dose)-effetto graduali.

Quantali (Tutto o Nulla)

Risposte NON misurabili in continuo (es. raggiungimento di un determinato valore pressorio, sonno, morte). Sono rappresentate dalle: curve dose-effetto quantali.

L’informazione che otteniamo?: quanti individui in un campione di una popolazione rispondono ad una determinata dose di farmaco.

Relazioni concentrazione (o dose)-effetto graduale

Teoria dell’occupazione

L’effetto di un farmaco è proporzionale al grado di occupazione del recettore“. La risposta è quindi un effetto graduale. E’ possibile determinare due proprietà farmacologiche importanti:

  • potenza: è una misura di quanto farmaco è necessario per produrre un determinato effetto. Si esprime come la concentrazione del farmaco che produce il 50% dell’effetto (EC50);
  • efficacia: è la massima entità dell’effetto che un farmaco può indurre.

Un farmaco con una migliore efficacia è terapeuticamente più vantaggioso rispetto a un farmaco più potente.

Fig. 4 Curve dose-risposta in scala semilogaritmica di due farmaci (A è più potente di B)

Fig. 4 Curve dose-risposta in scala semilogaritmica di due farmaci (A è più potente di B)

Fig. 5 Curve dose – risposte di tre farmaci (A è il più potente, C è il meno efficace)

Fig. 5 Curve dose - risposte di tre farmaci (A è il più potente, C è il meno efficace)


Agonisti e antagonisti

Agonista

Farmaco che si lega al recettore e lo attiva e che mima l’effetto del Ligando endogeno.

Antagonista

L’Antagonista è un farmaco che si lega ad un recettore ed è incapace di attivarlo ma inibisce, parzialmente o totalmente, l’effetto dell’agonista (o del Ligando endogeno) che agisce sullo stesso recettore.

Agonista parziale

Farmaci che presentano efficacia (attività intrinseca) superiore a zero ma inferiore a quella dell’agonista pieno. In determinate condizioni un agonista parziale può agire da antagonista nei confronti dell’agonista pieno.

Fig. 6 Il carbacolo è un esempio di farmaco agonista

Fig. 6 Il carbacolo è un esempio di farmaco agonista

Fig. 7 L’atropina è un esempio di farmaco antagonista

Fig. 7 L'atropina è un esempio di farmaco antagonista


Antagonismo competitivo e non competitivo

Antagonismo competitivo (o sormontabile)

E’ la forma più comune di antagonismo recettoriale. L’antagonista si lega allo stesso sito recettoiriale dell’agonista. Ha due caratteristiche:

  • in presenza dell’antagonista, la curva concentrazione-effetto dell’agonista è spostata verso destra senza modifiche della pendenza e dell’effetto massimo;
  • il rapporto concentrazione-effetto aumenta linearmente con la concentrazione dell’antagonista (la pendenza della curva è la misura dell’affinità dell’antagonista al recettore).

Antagonismo non competitivo (o insormontabile)

Un antagonista non competitivo sposta la curva dell’agonista verso destra in modo non parallelo, riducendo l’effetto massimo ottenibile anche con concentrazioni elevate dell’agonista. L’antagonista non competitivo si lega ad un sito diverso da quello dell’agonista (sito allosterico) o interagisce in maniera irreversibile con lo stesso sito recettoriale dell’agonista.

Fig.8 Antagonismo competitivo

Fig.8 Antagonismo competitivo

Fig. 9 Antagonismo non competitivo

Fig. 9 Antagonismo non competitivo


Risposte quantali

Nel caso di curve quantali dose-risposta la dose del farmaco è correlata con il numero di individui di una popolazione che rispondono al farmaco. Le risposte quantali sono rappresentate con istogramma di frequenza o con curva cumulativa ottenuta dall’istogramma di frequenza calcolando per ciascuna dose la percentuale di individui che rispondono al farmaco rispetto al numero totale, e sommando tale percentuale alla percentuale relativa a tutte le dosi inferiori a quella considerata.

Dalla curva cumulativa si può agevolmente calcolare la Dose Efficace 50 (ED50) definita come la dose di farmaco in grado di determinare l’effetto desiderato nel 50% della popolazione considerata.

Fig. 10 Istogramma di frequenza e curva cumulativa dose – risposta con relativa ED50

Fig. 10 Istogramma di frequenza e curva cumulativa dose - risposta con relativa ED50


Indice Terapeutico

Rapporto tra la dose che provoca tossicità nel 50% degli individui (DT50) e la dose efficace che provoca una risposta terapeuticamente utile nel 50% degli individui (DE 50).

Maggiore è la distanza tra queste dosi, più sicuro è il farmaco.

Fig. 11 Farmaco con basso indice terapeutico

Fig. 11 Farmaco con basso indice terapeutico

Fig. 12 Farmaco con elevato indice terapeutico

Fig. 12 Farmaco con elevato indice terapeutico


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