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Armando Ialenti » 7.Farmacologia della trasmissione colinergica


Trasmissione colinergica

La sintesi dell’acetilcolina (Ach) consiste nell’acetilazione della colina e necessita della colinoacetiltransferasi, un enzima presente nel citosol dei neuroni colinergici.

All’arrivo di un potenziale d’azione l’Ach viene liberata tramite esocitosi calcio-mediata.

Nelle sinapsi gangliari e nella giunzione neuromuscolare (sinapsi veloci), l’Ach agisce su recettori nicotinici causando una rapida depolarizzazione.

Nelle sinapsi veloci l’azione dell’Ach viene idrolizzata entro 1 msec dall’acetilcolinesterasi.

La trasmissione colinergica mediata dai recettori muscarinici è più lenta.

Fig. 1 Sintesi e rilascio di acetilcolina. AchE = acetilcolinesterasi

Fig. 1 Sintesi e rilascio di acetilcolina. AchE = acetilcolinesterasi


Recettori colinergici

Suddivisi in nicotinici e muscarinici.

I recettori nicotinici sono accoppiati a canali cationici e mediano la trasmissione sinaptica a livello gangliare e muscolare.

I recettori muscarinici sono accoppiati a proteine G determinando:

  • attivazione della PLC;
  • inibizione dell’adenilato ciclasi;
  • attivazione canali K+ e inibizione canali Ca++;
  • e mediano gli effetti dell’Ach a livello postgangliare (organi periferici).
Fig. 2 Sottotipi recettori colinergici

Fig. 2 Sottotipi recettori colinergici


Agonisti muscarinici

Definiti come parasimpaticomimetici diretti.

Comprendono: acetilcolina, carbacolo, betanecolo, muscarina e pilocarpina. Differiscono per la specificità recettoriale e per la sensibilità all’acetilcolinesterasi (Fig. 3).

Effetti farmacologici

  • Bradicardia e vasodilatazione;
  • contrazione muscolatura liscia d’organo (intestino, vescica, bronchi);
  • secrezione ghiandole esocrine;
  • miosi e psudomiopia per contrazione muscolo ciliare.

Usi terapeutici

  • Glaucoma (pilocarpina);
  • ipotonia gastrointestinale e vescicale (betanecolo).
Fig. 3 Agonisti muscarinici

Fig. 3 Agonisti muscarinici


Antagonisti muscarinici

Definiti come parasimpaticolitici. Comprendono: atropina, scopolamina, ciclopentolato, tropicamide, ipratropio, pirenzepina, darifenacina (Fig. 4).

Effetti farmacologici

  • Tachicardia;
  • rilassamento muscolatura liscia d’organo (intestino, bronchi);
  • inibizione secrezione ghiandole esocrine;
  • midriasi con cicloplegia (paralisi accomodazione);
  • effetti sul SNC (depressivi con scopolamina; eccitatori con atropina).

Usi terapeutici

  • Bradicardia del nodo del seno (atropina);
  • midriatico (ciclopentolato e tropicamide);
  • spasmolitici (scopolamina butil bromuro, dicicloverina);
  • asma bronchiale (ipratropio);
  • parkinsonismo (benzatropina mesilato, triesifenidile cloridrato, orfenadrina cloridrato);
  • antiacidi (pirenzepina).
Fig. 4 Antagonisti muscarinici

Fig. 4 Antagonisti muscarinici


Anticolinesterasici

Definiti come parasimpaticomimeti indiretti. Comprendono: edrofonio [a breve durata d'azione]; neostigmina, piridostigmina [a media durata d'azione]; parathion (insetticida organofosforici), ecotiopato [irreversibili]. La durata d’azione dipende dal tipo di interazione che il farmaco stabilisce con l’enzima (Fig. 5).

Effetti farmacologici

  • Bradicardia;
  • ipermotilità intestinale;
  • eccessiva secrezione ghiandole esocrine;
  • broncocostrizione
  • fascicolazioni muscolari fino a blocco da depolarizzazione.

Usi terapeutici

  • Nella cura della miastenia gravis (neostigmina, piridostigmina)
  • nella diagnosi della miastenia gravis (edrofonio);
  • morbo di Alzheimer (donezepil);
  • glaucoma (ecotiopato in gocce).
Fig. 5 Meccanismo d’azione degli anticolinesteasici

Fig. 5 Meccanismo d'azione degli anticolinesteasici


Farmaci che agiscono sulla trasmissione gangliare

La nicotina è un agonista del recettore nicotinico gangliare.

Effetti farmacologici

  • Tachicardia ed ipertensione;
  • aumento secrezioni ghiandolari;
  • effetti variabili sulla motilità intestinale;
  • effetti eccitatori sul SNC.

Gli effetti sono di entità imprevedibile perché sono stimolati sia i gangli parasimpatici che simpatici nonché la midollare del surrene.

Una eccessiva stimolazione gangliare può essere seguita da blocco della depolarizzazione (Fig. 6).

Usi terapeutici

Terapia sostitutiva con nicotina per aiutare a smettere di fumare.

Fig. 6 Trasmissione gangliare in condizioni normali; Eccitazione gangliare da nicotina; Blocco gangliare da nicotina

Fig. 6 Trasmissione gangliare in condizioni normali; Eccitazione gangliare da nicotina; Blocco gangliare da nicotina


Bloccanti gangliari

Comprendono: esametonio, trimetafano (nicotina ad alte concentrazioni).

Effetti farmacologici

  • Ipotensione;
  • paralisi muscolatura liscie (gastro-intestinale, vescicole);
  • inibizione secrezione ghiandole esocrine.

Usi terapeutici

Farmaci ampiamente superati (un tempo utilizzati come antiipertensivi). Il trimetafano è utilizzato per ottenere ipotensione in alcuni tipi di interventi chirurgici.

Fig. 7 Struttura bloccanti gangliari

Fig. 7 Struttura bloccanti gangliari


Bloccanti neuromuscolari (curarici)

Nel XVI secolo gli esploratori occidentali osservarono gli indigeni amazzoni usare un veleno da freccia chiamato Curari o Woorali, in grado di uccidere animali e uomini in pochi minuti, anche solo dopo una ferita superficiale.

Tappe significative nella storia del curaro:

  • 1851 – C. Bernard dimostra che il curaro blocca la trasmissione neuromuscolare;
  • 1932 – West usa il curaro nel trattamento del tetano;
  • 1935 – King identifica la struttura della d-tubocurarina;
  • 1942 – Griffith e Jonhnson utilizzano la d-tubocurarina nell’anestesia chirurgica.
Fig. 8 Il curaro

Fig. 8 Il curaro


Esperimento di C. Bernard

Claude Bernard stimolando elettricamente il preparato nervo sciatico/muscolo gastrocnemio di rana (Fig. 9) dimostra che il curaro blocca la trasmissione neuromuscolare (1), causando paralisi flaccida, senza abolire la contrattilità muscolare (2) e la conduzione nervosa (3).

Fig. 9 Esperimento di C. Bernard

Fig. 9 Esperimento di C. Bernard


Bloccanti neuromuscolari

Divisi in:

  • non depolarizzanti: tubocurarina, atracurio, pancuronio, vecuronio;
  • depolarizzanti: succinilcolina.

Usi terapeutici

Per ottenere rilassamento muscolare negli interventi chirurgici (ed in altre procedure come ad es. la riduzione di lussazioni).

Fig. 10 In tutte le strutture vi sono due atomi di N quaternarizzati

Fig. 10 In tutte le strutture vi sono due atomi di N quaternarizzati

Fig. 11 Carateristiche dei bloccanti neuromuscolari

Fig. 11 Carateristiche dei bloccanti neuromuscolari


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