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Franca Esposito » 15.Sintesi e trasporto del colesterolo. Vitamine liposolubili

Biosintesi del colesterolo

La sintesi del colesterolo si svolge in 4 tappe come mostrato nelle diapositive successive:

condensazione di tre unità di acetato per formare il mevalonato
conversione del mevalonato in unità isopreniche attive
polimerizzazione di unità isopreniche a dare lo squalene
ciclizzazione dello squalene a dare il nucleo steroideo da cui attraverso una serie di modifiche si forma il colesterolo

Lezione della Prof. Margherita Ruoppolo

Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 1
Sintesi del mevalonato dall’acetato

La reazione catalizzata dalla HMG-Coa reduttasi, proteina integrale di membrana del reticolo endoplasmico liscio è il punto di controlllo nella biosinetsi del colesterolo.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 2
Conversione del mevalonato in due unità isopreniche attivate

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 3
Condensazione di sei unità isopreniche attivate per formare lo squalene

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Biosintesi del colesterolo (segue)

Tappa 4
Conversione dello squalene per formare il nucleo steroideo a 4 anelli

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Trasporto del colesterolo

Nei vertebrati la maggior parte del colesterolo viene prodotta nel fegato. Una quota viene incorporata nelle membrane degli epatociti ma la maggior parte viene esportata come:

colesterolo biliare
acidi biliari
esteri del colesterolo

Essi si formano nel fegato ad opera dell’acil-CoA-colesterolo aciltrasferasi (ACAT).

Trasporto del colesterolo (segue)

Il colesterolo e gli esteri del colesterolo sono trasportati attraverso il plasma sotto forma di lipoproteine plasmatiche.

Esistono diverse classi di lipoproteine:

Chilomicroni
VLDL
LDL
HDL

Ogni classe ha la sua specifica funzione determinata dal sito in cui è sintetizzata, dalla composizione lipidica e dal contenuto in proteine trasportatrici chiamate apoliproteine.
Esistono almeno 9 tipi di apoliproteine distinguibili per dimensione ed interazione con specific anticorpi.

Le diverse apoliproteine sono riportate nella tabella successiva.

Trasporto del colesterolo (segue)

1. Chilomicroni

Sono le lipoproteine più grandi e le meno dense in quanto contengono una elevata proporzione di lipidi.

Sono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico liscio delle cellule epiteliali che rivestono l’intestino tenue.

Si spostano mediante il sistema linfatico.

Entrano nel flusso sanguigno attraverso la vena succlavia sinistra.

I chilomicroni trasportano gli acidi grassi ingeriti con la dieta ai tessuti in cui essi sono degradati per produrre energia.

Le rimanenze arrivano attraverso il flusso sanguigno al fegato dove rilasciano il colesterolo e vengono degradate nei lisosomi.

Gli eventi descritti sono riassunti nella diapositiva 13.

Trasporto del colesterolo (segue)

2. VLDL

Le VLDL contengono tracilglieceroli, colesterolo, esteri del colesterolo e lipoproteine che sono trasportate nel sangue dal fegato al muscolo ed al tessuto adiposo dove l’attivazione della lipoproteina lipasi operata dall’apoC-II determina il rilascio di acidi grassi liberi dai triacilgliceroli delle VLDL.

Gli adipociti assumono queste molecole e risintetizzano triacilgliceroli.

I miociti ossidano gli acidi grassi per produrre energia.

Le rimanenze di VLDL vengono rimosse dal ciclo sanguigno dagli epatociti. Gli eventi descritti sono riassunti nella diapositiva 13.

Trasporto del colesterolo (segue)

3. LDL

Le LDL derivano dalle VLDL mediante una ulteriore rimozione di triacilgliceroli.

Le LDL trasportano colesterolo ai tessuti extraepatici.

Le LDL sono assimilate per endocitosi mediata da recettore, in quanto l’apoliproteina B-100 dell’LDL viene riconosciuta dai recettori della membrana plasmatica. L’apoB-100 è presente anche nelle VLçDL ma il suo dominio dilegame non è disponibile per il legame con il recettore.

4. HDL

Le HDL hanno origine nel fegato e nell’intestino tenue. Esse contengono l’enzima lecitina-colesterolo aciltrasferasi (LCAT) che catalizza la formazione di esteri del colesterolo utilizzando la lecitina e colesterolo.

Le HDL rimuovono il colesterolo dal sangue portandolo al fegato.

Gli eventi descritti sono riassunti nella diapositiva 13.

Trasporto del colesterolo (segue)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Regolazione della sintesi del colesterolo

Il controllo ormonale viene mediato dalla modificazione covalente della HMG-CoA reduttasi. Il glucagone stimola la fosforilazione inattivandola, l’insulina stimola la defosforilazione attivando l’enzima e favorendo la sintesi di colesterolo.

Alte concentrazioni di colesterolo intracellulare attivano l’ACAT con conseguente esterificazione del colesterolo per la conservazione.

Alte concentrazioni di colesterolo intracellulare diminuiscono la la trascrizione del gene che codifica per il recettore delle LDL riducendo l’assorbimento di colesterolo nel sangue.