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Eicosanoidi

Derivati di acidi grassi C₂₀ , provenienti dagli acidi grassi essenziali ed in particolare dall’acido arachidonico.

Prostaglandine
Prostacicline
Trombossani
Leucotrieni

La lezione è della Prof. Margherita Ruoppolo

Eicosanoidi (segue)

Sono considerati ormoni locali o tissutali esplicano cioè il loro effetto in modo diretto, scoperti per la prima volta nella secrezione prostatica, sono presenti in tutti i tessuti.

Sintesi: a partire da Acido Arachidonico (AA) 20C ma anche da intermedio di AA, Acido omo-γ-linolenico e da Acido Eicosapentaenoico.

AA libero è presente a livelli molto bassi nei tessuti.

Invece nelle membrane, dove è inserito nei fosfolipidi, può essere rimosso per azione di Fosfolipasi A₂ (PLA₂) attivata da Ca⁺⁺.

Rimozione dalle membrane si può avere anche per azione di Fosfolipasi C seguita da Diacilglicerolo Lipasi (DG lipasi) e monogliceride lipasi.

Eicosanoidi (segue)

Biosintesi della PGH₂

La biosintesi è governata da:

1. Acido arachidonico → PGG₂

Acido grasso cicloossigenasi, enzima suicida, che fa parte del complesso enzimatico prostaglandina sintetasi legato alle membrane del reticolo endoplasmatico e del nucleo.

E’ una cromoproteina con due molecole di eme.

La reazione consiste nell’addizione di 2 molecole di ossigeno una in C-9/C-11 ed una in C-15 con contemporanea formazione del legame fra C-8 e C-12 per formare PGG₂.

Aspirina esplica la sua azione farmacologica inibendo per acetilazione la cicloossigenasi.

2. PGG₂ → PGH₂
Prostaglandina perossidasi glutatione dipendente.

La reazione è una idrossiperossidazione in C-15 che porta alla formazione di PGH₂.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Biosintesi della PGH₂(segue)

Cicloossigenasi (COX) enzima chiave della sintesi delle prostaglandine

COX è presente come due isoforme: COX-1 e COX-2 circa 63% di omologia:

COX-1 (o PGH sintasi-1) è espressa costitutivamente in molti tessuti, (es. funzione di citoprotezione gastrica)
COX-2 (o PGH sintasi-2) è invece inducibile: la sua espressione nelle cellule immunitarie e dell’infiammazione aumenta da 10 a 18 volte in seguito alla stimolazione da parte di fattori di crescita, promotori tumorali, citochine, batteri

Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei (FANS)

1971 – Vane scopre che i FANS (p.e. aspirina) esplicano la loro azione primaria inibendo la funzione di PG.

1976 – Viene purificata la Cicloossigenasi (COX 1), l’enzima chiave della produzione della prostaglandine.

1988 – Viene clonata COX 1.

1991 – Viene scoperta COX 2.

Ora sappiamo che i due geni esprimono due isoforme dell’enzima COX 1 e COX2. le due isoforme hanno il 60% di omologia e catalizzano essenzialmente la stessa reazione.

Prostaglandine

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Prostaglandine (segue)

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Prostaglandine (segue)

Sono i mediatori naturali dell’infiammazione.

Un secondo target delle prostaglandine è la muscolatura liscia la cui contrazione può essere stimolata o inibita.

PGE e PGA determinano vasodilatazione e broncodilatazione, PGF vasocostrizione e broncocostrizione, PGF₂ e PGE₂ inibiscono la mobilità ed il tono dell’utero non gravido mentre stimolano la contrazione dell’utero gravido.

In molti tessuti le prostaglandine agiscono modulando l’azione degli ormoni sull’adenilato ciclasi.

A livello del sistema nervoso le prostaglandine possono modificare l’azione dei neurotrasmettitori.

Prostacicline

PGI₂

Presenta 2 anelli

Ciclopentano con O in C-9 che forma epossido legandosi al C-6.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Trombossani

TXA₂

O in C-9 è legato al C-11 con formazione di un endoperossido.

Altro O in C-11 si lega al C-12 formando così l’anello a sei atomi dell’ossano.

Imamgine da: Wikipedia

Trombossani e prostacicline

Essi agiscono in modo antagonistico su alcune funzioni.

I trombossani (specialmente TXA₂) sintetizzati nelle piastrine, hanno azione vasocostrittrice, specie sul distretto coronarico, fortemente aggregante le piastrine ed ipertensiva.

Le prostacicline, come PGI₂ e PGI₃, prodotte dalle pareti dei vasi, hanno azione vasodilatante, antiaggregante ed ipotensiva.

Biosintesi e metabolismo dei leucotrieni

Sintesi dei leucotrieni

Diverse lipossigenasi a seconda dei tessuti.

Nei leucociti e nel polmone: 5-lipoossigenasi in presenza di Ca²⁺ed O₂ forma 5-HPETE che tramite LTA₄ sintasi si trasforma in LTA₄.

LTA₄ è precursore di LTB₄ e LTC₄.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Biosintesi e metabolismo dei leucotrieni (segue)

Nella sintesi di LTC₄ la glutatione S-transferasi catalizza la riduzione dell’epossido ed il legame con una molecola di glutatione.

LTC₄ viene convertito in LTD₄ con la rimozione del glutammato dal glutatione catalizzata da una gamma glutamil-transferasi.

LTD₄ può subire l’ulteriore rimozione di glicina ad opera di una cisteinil-glicinasi con la liberazione di LTE₄.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

Leucotrieni

I leucotrieni si formano nei globuli bianchi facilitano la chemotassi, i processi infiammatori, e le reazioni allergiche.

LTC₄ e LTD₄ sono i componenti attivi della sostanza dell’anafilassi a lenta reattività, hanno un’azione vaso costrittiva bronchiolare 1000 volte superiore a quella esercitata dall’istamina.

I leucotrieni facilitano il rilascio di liquido da parte dei piccolo vasi sanguigni ed hanno effetto costrittore sulle arterie coronariche.

LTB₄ esercita una spiccata azione chemotassica di neutrofili ed esosinofili nelle sedi di infiammazione.