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Franca Esposito » 27.Eicosanoidi


Eicosanoidi

Derivati di acidi grassi C20 , provenienti dagli acidi grassi essenziali ed in particolare dall’acido arachidonico.

  • Prostaglandine
  • Prostacicline
  • Trombossani
  • Leucotrieni

La lezione è della Prof. Margherita Ruoppolo

Eicosanoidi (segue)

Sono considerati ormoni locali o tissutali esplicano cioè il loro effetto in modo diretto, scoperti per la prima volta nella secrezione prostatica, sono presenti in tutti i tessuti.

Sintesi: a partire da Acido Arachidonico (AA) 20C ma anche da intermedio di AA, Acido omo-γ-linolenico e da Acido Eicosapentaenoico.

AA libero è presente a livelli molto bassi nei tessuti.

Invece nelle membrane, dove è inserito nei fosfolipidi, può essere rimosso per azione di Fosfolipasi A2 (PLA2) attivata da Ca++.

Rimozione dalle membrane si può avere anche per azione di Fosfolipasi C seguita da Diacilglicerolo Lipasi (DG lipasi) e monogliceride lipasi.

Eicosanoidi (segue)


Biosintesi della PGH2

La biosintesi è governata da:

1. Acido arachidonico → PGG2

Acido grasso cicloossigenasi, enzima suicida, che fa parte del complesso enzimatico prostaglandina sintetasi legato alle membrane del reticolo endoplasmatico e del nucleo.

E’ una cromoproteina con due molecole di eme.

La reazione consiste nell’addizione di 2 molecole di ossigeno una in C-9/C-11 ed una in C-15 con contemporanea formazione del legame fra C-8 e C-12 per formare PGG2.

Aspirina esplica la sua azione farmacologica inibendo per acetilazione la cicloossigenasi.

2. PGG2 → PGH2
Prostaglandina perossidasi glutatione dipendente.

La reazione è una idrossiperossidazione in C-15 che porta alla formazione di PGH2.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Biosintesi della PGH2 (segue)

Cicloossigenasi (COX) enzima chiave della sintesi delle prostaglandine

COX è presente come due isoforme: COX-1 e COX-2 circa 63% di omologia:

  • COX-1 (o PGH sintasi-1) è espressa costitutivamente in molti tessuti, (es. funzione di citoprotezione gastrica)
  • COX-2 (o PGH sintasi-2) è invece inducibile: la sua espressione nelle cellule immunitarie e dell’infiammazione aumenta da 10 a 18 volte in seguito alla stimolazione da parte di fattori di crescita, promotori tumorali, citochine, batteri

Farmaci Anti-infiammatori Non Steroidei (FANS)

1971 – Vane scopre che i FANS (p.e. aspirina) esplicano la loro azione primaria inibendo la funzione di PG.

1976 – Viene purificata la Cicloossigenasi (COX 1), l’enzima chiave della produzione della prostaglandine.

1988 – Viene clonata COX 1.

1991 – Viene scoperta COX 2.

Ora sappiamo che i due geni esprimono due isoforme dell’enzima COX 1 e COX2. le due isoforme hanno il 60% di omologia e catalizzano essenzialmente la stessa reazione.

Prostaglandine

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Prostaglandine (segue)

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Prostaglandine (segue)

Sono i mediatori naturali dell’infiammazione.

Un secondo target delle prostaglandine è la muscolatura liscia la cui contrazione può essere stimolata o inibita.

PGE e PGA determinano vasodilatazione e broncodilatazione, PGF vasocostrizione e broncocostrizione, PGF2 e PGE2 inibiscono la mobilità ed il tono dell’utero non gravido mentre stimolano la contrazione dell’utero gravido.

In molti tessuti le prostaglandine agiscono modulando l’azione degli ormoni sull’adenilato ciclasi.

A livello del sistema nervoso le prostaglandine possono modificare l’azione dei neurotrasmettitori.

Prostacicline

PGI2

Presenta 2 anelli

Ciclopentano con O in C-9 che forma epossido legandosi al C-6.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Trombossani

TXA2

O in C-9 è legato al C-11 con formazione di un endoperossido.

Altro O in C-11 si lega al C-12 formando così l’anello a sei atomi dell’ossano.

Imamgine da: Wikipedia

Imamgine da: Wikipedia


Trombossani e prostacicline

Essi agiscono in modo antagonistico su alcune funzioni.

I trombossani (specialmente TXA2) sintetizzati nelle piastrine, hanno azione vasocostrittrice, specie sul distretto coronarico, fortemente aggregante le piastrine ed ipertensiva.

Le prostacicline, come PGI2 e PGI3, prodotte dalle pareti dei vasi, hanno azione vasodilatante, antiaggregante ed ipotensiva.

Biosintesi e metabolismo dei leucotrieni

Sintesi dei leucotrieni

Diverse lipossigenasi a seconda dei tessuti.

Nei leucociti e nel polmone: 5-lipoossigenasi in presenza di Ca2+ ed O2 forma 5-HPETE che tramite LTA4 sintasi si trasforma in LTA4.

LTA4 è precursore di LTB4 e LTC4.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Biosintesi e metabolismo dei leucotrieni (segue)

Nella sintesi di LTC4 la glutatione S-transferasi catalizza la riduzione dell’epossido ed il legame con una molecola di glutatione.

LTC4 viene convertito in LTD4 con la rimozione del glutammato dal glutatione catalizzata da una gamma glutamil-transferasi.

LTD4 può subire l’ulteriore rimozione di glicina ad opera di una cisteinil-glicinasi con la liberazione di LTE4.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Leucotrieni

I leucotrieni si formano nei globuli bianchi facilitano la chemotassi, i processi infiammatori, e le reazioni allergiche.

LTC4 e LTD4 sono i componenti attivi della sostanza dell’anafilassi a lenta reattività, hanno un’azione vaso costrittiva bronchiolare 1000 volte superiore a quella esercitata dall’istamina.

I leucotrieni facilitano il rilascio di liquido da parte dei piccolo vasi sanguigni ed hanno effetto costrittore sulle arterie coronariche.

LTB4 esercita una spiccata azione chemotassica di neutrofili ed esosinofili nelle sedi di infiammazione.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Leucotrieni (segue)

Immagine autoprodotta.

Immagine autoprodotta.


Classificazione dei recettori degli eicosanoidi e delle vie di trasduzione


Principali effetti degli eicosanoidi nei mammiferi


Principali effetti degli eicosanoidi nei mammiferi (segue)


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