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Franca Esposito » 24.Insulina


Isole di Langerhans e ormoni da esse prodotti

La lezione è della Prof. Margherita Ruoppolo

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .


Insulina

Struttura: 2 catene polipetidiche (A e B) di 29 e 31 aa.

Numerosi legami salini ed idrogeno e 2 legami disolfuro legano le 2 catene A e B.

La struttura assunta è quella esamerica (Zn-insulina secreta dal pancreas).

Secreta dalle cellule b-pancreatiche in forma esamerica ma la sua azione sulle cellule bersaglio è esplicata in forma monomerica.

Insulina (segue)

Biosintesi e maturazione 

Il gene è localizzato nel braccio corto del cromosoma 11.

Viene sintetizzata in forma di precursore inattivo (preproinsulina).

Con rimozione del peptide leader abbiamo la proinsulina, unica catena polipeptidica formata da 78 a 86 aa (secondo la specie animale).

Il segmento intermedio, peptide C o peptide di interconnessione viene distaccato al momento della conversione proinsulina-insulina.

I segmenti N- e C- terminale andranno a costituire le catene B e A dell’insulina (PM 5734).

Insulina (segue)

Peptide leader

Dirige la neo formata pre-proinsulina nelle vescicole del reticolo endoplasmatico.

L’idrofobicità degli aa del segmento leader consente alla pre-proinsulina di attraversare le membrane.

La proinsulina viene trasformata in insulina nel Golgi ed in vescicole gemmate del Golgi (vescicole b).

Insulina (segue)

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Insulina (segue)

Insulina e peptide C depositati nelle vescicole b vengono secreti in circolo per esocitosi in quantità equimolari.

Ciò consente di utilizzare la concentrazione ematica del peptide C come indice di secrezione dell’insulina endogena nei soggetti diabetici ai quali viene somministrata insulina (esogena).

Nell’uomo la vita media dell’insulina circolante è di 7-15 min.

Il fegato contiene anche la glutatione-insulina trans-idrogenasi che inattiva l’insulina riducendo i ponti disolfuro che tengono unite le catene A e B. Una volta separate le due catene vengono demolite da proteasi lisosomiali, denominate complessivamente “insulinasi”.

Insulina (segue)

Regolazione secrezione insulina

Livello di deposito d’insulina è elevato per cui la regolazione agisce sul suo rilascio piuttosto che sulla sintesi.

Principale fattore di regolazione è livello di glucosio nel sangue.

Variazione d’insulina è parallela a quella del glucosio.

Insulina (segue)

Quando la concentrazione di glucosio nel sangue aumenta, il trasportatore GLUT2 (1) nello schema a fianco, lo convoglia nelle cellule β del pancreas dove viene convertito in glucosio-6 fosfato ed entra nella glicolisi.

L’aumento della concentrazione di ATP (2) porta alla chiusura dei canali per il K+ ATP dipendenti della membrana plasmatica.

L’efflusso ridotto di K+ depolarizza la membrana (3) causando l’apertura dei canali per il Ca2+.

Il conseguente aumento di Ca2+ (4) intracellulare induce il rilascio dell’insulina per esocitosi (5).

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .


Insulina (segue)

Il numero di recettori di membrana per l’insulina può diminuire per diminuita sintesi o per aumentata demolizione o per internalizzazione.

Questo costituisce il più importante fattore di controllo della sensibilità delle cellule all’insulina.

Insulino resistenza: riduzione del numero di recettori di membrana (down regulation).

Insulina (segue)

Il susseguirsi di eventi molecolari in seguito al legame dell’insulina con il suo recettori sono già stati discussi nella lezione biosegnalazione.

L’immagine di lato li riassume brevemente.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .


Insulina (segue)

Modifica dei processi di permeabilità membrana: attivazione trasporto glucosio.

Modifica dell’attività di alcuni enzimi :

  • attivazione della glicogeno sintasi
  • attivazione della piruvato deidrogenasi
  • attivazione della acetil-CoA carbossilasi
  • inibizione della fosforilasi e della lipasi adipolitica

Promozione della sintesi di alcune proteine: glucochinasi.

Insulina (segue)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli .


Azione dell’ Insulina sul metabolismo glicidico


Azione dell’ Insulina sul metabolismo glicidico (segue)


Azione dell’ Insulina sul metabolismo lipidico

(Gp:) L’insulina stimola la sintesi degli acidi grassi (lipogenesi) e la loro esterificazione in trigliceridi:

  • accelerata trasformazione del glucosio in piruvato e acetil-CoA → forte produzione di citrato
  • esportazione del citrato dal mitocondrio al citosol e stimolazione, da parte dell’insulina, della citrato liasi e della acetil-CoA carbossilasi
  • formazione di acetil-CoA e malonil-CoA precursori della biosintesi degli acidi grassi

Azione dell’ Insulina sul metabolismo lipidico (segue)

Accelerata sintesi di Acetil-CoA e Malonil-CoA nel citosol instaura anche l’inibizione del sistema Carnitina-dipendente di trasporto degli acili nei mitocondri con conseguente arresto della β-ossidazione.

L’aumento del glicerolo 3-fosfato, prodotto collaterale della glicolisi, spiega l’aumentata esterificazione degli acidi grassi in trigliceridi.

All’aumento dei trigliceridi concorre anche l’azione inibitrice della insulina sulla lipasi del tessuto adiposo e quella attivatoria sulla lipoproteina-lipasi, con distacco dai chilomocroni degli acidi grassi (di origine alimentare) che il tessuto adiposo assume e incorpora nei trigliceridi.

Azione dell’ Insulina sul metabolismo lipidico (segue)

L’effetto antilipolitico dell’insulina si realizza a concentrazioni molto più basse di quelle richieste per altri effetti metabolici dell’ormone.

Mancata mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo al fegato spiega anche l’azione antichetosica della insulina (riduzione della produzione di corpi chetonici).

Insulina

Effetti dell’insulina sulla concentrazione di glucosio nel sangue:     assunzione del glucosio da parte delle cellule e sua trasformazione in depositi di glicogeno e trigliceridi.

Effetti dell'insulina sulla concentrazione di glucosio nel sangue: assunzione del glucosio da parte delle cellule e sua trasformazione in depositi di glicogeno e trigliceridi.


Azione dell’Insulina sulla sintesi delle proteine


Cronologia dell’azione dell’Insulina


Diabete tipo I

Una deficienza di insulina, o un difetto della sua azione, provoca il diabete di Tipo I o insulina dipendente (10% dei diabetici).

Glicemia supera il valore soglia (160-180 mg/100 ml) ne deriva la iperglicemia e il glucosio, escreto dai reni, compare nelle urine = glicosuria.

La diminuita utilizzazione del glucosio obbliga i tessuti a ricavare energia dai lipidi e dagli amino acidi.

La “mobilizzazione” degli acidi grassi dal tessuto adiposo induce un aumento degli acidi grassi non essenziali (NEFA) nel sangue.

Diabete tipo I (segue)

La captazione da parte del fegato di una maggior quantità di acidi grassi e glicerolo produce steatosi epatica e aumento delle VLDL nel sangue.

Quando la maggior produzione di corpi chetonici (catabolismo epatico degli acidi grassi) non è controbilanciata da una adeguata utilizzazione ossidativa nei tessuti extraepatici, si osserva un loro accumulo nel sangue (chetonemia) ed eliminazione nelle urine (chetonuria).

Un eccesso di corpi chetonici è dannoso: alterazione dell’equilibrio acido-base (chetosi o acidosi diabetica), coma.

Terapia diabete di tipo I: Insulina umana ricombinante.

Effetti collaterali: Sviluppo di anticorpi anti-insulina.

Insulina resistenza

Insulina resistenza: qualunque condizione in cui una quantità d’insulina provochi una risposta biologica subnormale.

Insulina resistenza produce il diabete di tipo II o diabete insulino indipendente (90% dei diabetici).

Insulina resistenza (segue)


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