La lezione è della Prof. Margherita Ruoppolo
Struttura: 2 catene polipetidiche (A e B) di 29 e 31 aa.
Numerosi legami salini ed idrogeno e 2 legami disolfuro legano le 2 catene A e B.
La struttura assunta è quella esamerica (Zn-insulina secreta dal pancreas).
Secreta dalle cellule b-pancreatiche in forma esamerica ma la sua azione sulle cellule bersaglio è esplicata in forma monomerica.
Biosintesi e maturazione
Il gene è localizzato nel braccio corto del cromosoma 11.
Viene sintetizzata in forma di precursore inattivo (preproinsulina).
Con rimozione del peptide leader abbiamo la proinsulina, unica catena polipeptidica formata da 78 a 86 aa (secondo la specie animale).
Il segmento intermedio, peptide C o peptide di interconnessione viene distaccato al momento della conversione proinsulina-insulina.
I segmenti N- e C- terminale andranno a costituire le catene B e A dell’insulina (PM 5734).
Peptide leader
Dirige la neo formata pre-proinsulina nelle vescicole del reticolo endoplasmatico.
L’idrofobicità degli aa del segmento leader consente alla pre-proinsulina di attraversare le membrane.
La proinsulina viene trasformata in insulina nel Golgi ed in vescicole gemmate del Golgi (vescicole b).
Insulina e peptide C depositati nelle vescicole b vengono secreti in circolo per esocitosi in quantità equimolari.
Ciò consente di utilizzare la concentrazione ematica del peptide C come indice di secrezione dell’insulina endogena nei soggetti diabetici ai quali viene somministrata insulina (esogena).
Nell’uomo la vita media dell’insulina circolante è di 7-15 min.
Il fegato contiene anche la glutatione-insulina trans-idrogenasi che inattiva l’insulina riducendo i ponti disolfuro che tengono unite le catene A e B. Una volta separate le due catene vengono demolite da proteasi lisosomiali, denominate complessivamente “insulinasi”.
Regolazione secrezione insulina
Livello di deposito d’insulina è elevato per cui la regolazione agisce sul suo rilascio piuttosto che sulla sintesi.
Principale fattore di regolazione è livello di glucosio nel sangue.
Variazione d’insulina è parallela a quella del glucosio.
Quando la concentrazione di glucosio nel sangue aumenta, il trasportatore GLUT2 (1) nello schema a fianco, lo convoglia nelle cellule β del pancreas dove viene convertito in glucosio-6 fosfato ed entra nella glicolisi.
L’aumento della concentrazione di ATP (2) porta alla chiusura dei canali per il K+ ATP dipendenti della membrana plasmatica.
L’efflusso ridotto di K+ depolarizza la membrana (3) causando l’apertura dei canali per il Ca2+.
Il conseguente aumento di Ca2+ (4) intracellulare induce il rilascio dell’insulina per esocitosi (5).
Il numero di recettori di membrana per l’insulina può diminuire per diminuita sintesi o per aumentata demolizione o per internalizzazione.
Questo costituisce il più importante fattore di controllo della sensibilità delle cellule all’insulina.
Insulino resistenza: riduzione del numero di recettori di membrana (down regulation).
Il susseguirsi di eventi molecolari in seguito al legame dell’insulina con il suo recettori sono già stati discussi nella lezione biosegnalazione.
L’immagine di lato li riassume brevemente.
Modifica dei processi di permeabilità membrana: attivazione trasporto glucosio.
Modifica dell’attività di alcuni enzimi :
Promozione della sintesi di alcune proteine: glucochinasi.
(Gp:) L’insulina stimola la sintesi degli acidi grassi (lipogenesi) e la loro esterificazione in trigliceridi:
Accelerata sintesi di Acetil-CoA e Malonil-CoA nel citosol instaura anche l’inibizione del sistema Carnitina-dipendente di trasporto degli acili nei mitocondri con conseguente arresto della β-ossidazione.
L’aumento del glicerolo 3-fosfato, prodotto collaterale della glicolisi, spiega l’aumentata esterificazione degli acidi grassi in trigliceridi.
All’aumento dei trigliceridi concorre anche l’azione inibitrice della insulina sulla lipasi del tessuto adiposo e quella attivatoria sulla lipoproteina-lipasi, con distacco dai chilomocroni degli acidi grassi (di origine alimentare) che il tessuto adiposo assume e incorpora nei trigliceridi.
L’effetto antilipolitico dell’insulina si realizza a concentrazioni molto più basse di quelle richieste per altri effetti metabolici dell’ormone.
Mancata mobilizzazione degli acidi grassi dal tessuto adiposo al fegato spiega anche l’azione antichetosica della insulina (riduzione della produzione di corpi chetonici).
Effetti dell'insulina sulla concentrazione di glucosio nel sangue: assunzione del glucosio da parte delle cellule e sua trasformazione in depositi di glicogeno e trigliceridi.
Una deficienza di insulina, o un difetto della sua azione, provoca il diabete di Tipo I o insulina dipendente (10% dei diabetici).
Glicemia supera il valore soglia (160-180 mg/100 ml) ne deriva la iperglicemia e il glucosio, escreto dai reni, compare nelle urine = glicosuria.
La diminuita utilizzazione del glucosio obbliga i tessuti a ricavare energia dai lipidi e dagli amino acidi.
La “mobilizzazione” degli acidi grassi dal tessuto adiposo induce un aumento degli acidi grassi non essenziali (NEFA) nel sangue.
La captazione da parte del fegato di una maggior quantità di acidi grassi e glicerolo produce steatosi epatica e aumento delle VLDL nel sangue.
Quando la maggior produzione di corpi chetonici (catabolismo epatico degli acidi grassi) non è controbilanciata da una adeguata utilizzazione ossidativa nei tessuti extraepatici, si osserva un loro accumulo nel sangue (chetonemia) ed eliminazione nelle urine (chetonuria).
Un eccesso di corpi chetonici è dannoso: alterazione dell’equilibrio acido-base (chetosi o acidosi diabetica), coma.
Terapia diabete di tipo I: Insulina umana ricombinante.
Effetti collaterali: Sviluppo di anticorpi anti-insulina.
Insulina resistenza: qualunque condizione in cui una quantità d’insulina provochi una risposta biologica subnormale.
Insulina resistenza produce il diabete di tipo II o diabete insulino indipendente (90% dei diabetici).
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23. Ormoni ipofisari
24. Insulina
25. Glucagone
26. Ormoni steroidei
27. Eicosanoidi
28. Metabolismo del Fegato - Parte prima
29. Metabolismo del Fegato - Parte seconda
30. Metabolismo del tessuto adiposo
31. Obesità e regolazione della massa corporea
32. Metabolismo del tessuto muscolare scheletrico