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Franca Esposito » 11.Metabolismo Carboidrati: Glicogeno

Glicogeno

Lezione della Prof. Patrizia Carandente Giarrusso

Glicogeno (segue)

Negli animali, il glicogeno è la principale fonte di riserva di carboidrati; esso viene accumulato sopratutto nel fegato e nel muscolo scheletrico.

Glicogeno accumulato nel fegato viene scisso in unità di glucosio, che sono poi immesse nel sangue e distribuite ai tessuti, quello del muscolo entra nel processo glicolitico per ricavare molecole di ATP.

E’ un omopolimero ramificato costituito da molecole di glucosio tenute insieme da legami α-(1,4) e α-(1,6) nei punti di ramificazione (8- 12 residui).

Costituisce una struttura osmoticamente inattiva, molto compatta (granuli) che permette l’accumulo di grandi quantità di energia in un piccolo volume, in forma insolubile.

Glicogeno (segue)

Struttura compatta e ramificata PM = fino a 10⁸ massa che equivale a 6x10⁵ residui di glucosio. Tratto da: JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer “Biochimica” Quinta edizione, Zanichelli.

Glicogenolisi

Tratto da: JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer “Biochimica” Quinta edizione, Zanichelli.

Glicogenolisi (segue)

Fosforolisi e non idrolisi
Vantaggio metabolico: il prodotto è G-1P che diventa G-6P ed entra poi nella glicolisi

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Glicogeno fosforilasi

Catalizza la fosforolisi del glicogeno a glucosio-1-P.

È regolata sia da interazioni allosteriche che da modificazioni covalenti.

Utilizza il piridossal-5′-fosfato come cofattore.

Non può staccare residui oltre 4 unità da un punto di ramificazione.

Gligogenolisi

Enzima deramificante

È una α (1,4) glicosiltransferasi ed una α (1,6) glicosidasi; le 2 attività sono localizzate in 2 siti separati della stessa proteina.

In una prima fase, l’enzima, attività transferasica, stacca un blocco di tre residui dalla ramificazione ad una estremità non riducente vicina, con formazione di un legame (α 1-> 4) glicosidico.

Il residuo coinvolto nella formazione della ramificazione (legame a 1-> 6) viene rilasciato direttamente come glucosio libero, attività glucosidasica.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Fosfoglucomutasi

La scissione del glicogeno ad opera della glicogeno fosforilasi produce G1P, trasformato in G6P dalla fosfoglucomutasi.

Il G6P può entrare nella glicolisi oppure nella via del pentosio fosfato (muscolo e fegato).

Solo nel fegato è presente glucosio-6 fosfatasi che idrolizza il G6P in glucosio che così è esportato ad altri organi.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Glicogenosintesi

Sintesi di Glicogeno

Nuova unità di glucosio (Glu) da aggiungere alla catena preesistente di glicogeno:

ciascuna unità di Glu deve essere prima attivata tramite legame fosfodiestere del carbonio anomerico con un nucleotide (UTP)
si forma così uno zucchero legato ad un nucleotide (UDP- glucosio)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Glicogenosintesi (segue)

Glucosio è fosforilato da esochinasi (I eII muscolo IV fegato) a Glucosio 6P
Glucosio 6P convertito in Glucosio 1P da fosfoglucomutasi
Glucosio 1P è convertito in UDP-Glucosio da UDP-glucosio pirofosfolasi
Glicogeno sintasi trasferisce residuo glucosidico da UDP-Glucosio ad un estremità non riducente di una molecola di glicogeno preesistente

Glicogenosintesi (segue)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Glicogenosintesi (segue)

La glicogeno sintasi allunga la catena lineare aggiungendo una decina di residui.

L’enzima ramificante catalizza il trasferimento di un segmento terminale (6-7 molecole di glucosio) da un’estremità non riducente di una catena lineare di almeno 11 residui al gruppo OH di un C-6 di un residuo di glucosio della stessa o di un’altra catena (legame glicosidico α 1 → 6).

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Glicogeno: sintesi “de novo”

Glicogeno sintasi non può dare inizio a sintesi “de novo” del glicogeno.

Per dare origine ad una nuova molecola di glicogeno interviene una proteina che funziona da “primer”: Glicogenina.

Questa proteina ha :

attività glucosil-trasferasica con cui trasferisce un residuo di Glu da UDP- Glucosio al gruppo OH di suo residuo Tyr
attività di estensione di catena per aggiunta di sette residui di Glu ciascuno dei quali forniti da UDP-Glucosio

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Regolazione

Sintesi e Degradazione del glicogeno

Sintesi e degradazione del glicogeno sono co-regolate in modo da non funzionare simultaneamente.

La regolazione comporta sia un controllo allosterico sugli enzimi, sia un controllo ormonale che induce una modificazione covalente degli enzimi coinvolti (glicogeno sintasi e glicogeno fosforilasi).

Regolazione (segue)

E’ necessario distinguere la regolazione del metabolismo del glicogeno nei due tessuti in cui é maggiormente presente: muscolo e fegato.

Muscolo: usa le riserve di glucosio per produrre ATP per le proprie esigenze.

Fegato: mantiene l’omeostasi del glucosio di tutto l’organismo.

Regolazione metabolismo glicogeno

Controllo metabolismo del glicogeno mediante modificazione covalente:

Glicogeno sintasi e Glicogeno fosforilasi (forma a) possono esistere in:

forma attiva (a)
forma meno attiva (b)

Glicogeno sintasi nella forma attiva (a) è defosforilata.
Glicogeno fosforilasi nella forma attiva (a) è fosforilata.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Regolazione ormonale della Glicogenolisi

L’adrenalina si lega al recettore β adrenergico sui miociti (analogamente fa glucagone sulle cellule epatiche) e tramite attivazione di Gsa ed adenilato ciclasi induce aumento di cAMP che attiva la PKA.

Segue una cascata di fosforilazioni con attivazione della glicogeno fosforilasi.

Tratto da: JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer “Biochimica” ed. Zanichelli.

Regolazione metabolismo glicogeno

Legame del glucosio ad un sito allosterico di fosforilasi a (attiva) espone residuo di Ser fosforilato all’azione di fosforilasi a fosfatasi (PP1) che la converte ad fosforilasi b (meno attiva).

Per cui glicogenolisi rallenta in presenza di elevata concentrazione di glucosio nel sangue.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Per Riassumere

Per Riassumere (segue)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Per Riassumere (segue)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Metabolismo glucosio

Tratto da: JM Berg, JL Tymoczko, L Stryer “Biochimica” ed. Zanichelli.

Metabolismo di glucosio e digiuno

Dopo circa 4 ore il glucosio della dieta (esogeno) si esaurisce (Fase I).

Nel fegato comincia quindi la glicogenolisi che mantiene i livelli di glucosio nel sangue per tutta la Fase II ma diminuisce dalla 16^a ora fino ad esaurirsi alla 30^a ora (Fase III).

Allo stesso tempo dalla Fase IV e per numerosi giorni viene attivata la gluconeogenesi.