Processo di biosintesi ex novo di glucosio.
Sede di tale processo sono sia il citoplasma che il mitocondrio delle cellule epatiche (90%) e renali (10%).
Nel fegato la gluconeogenesi è attiva principalmente in condizioni di digiuno per mantenere livelli di glicemia nella norma, anche dopo il consumo del glucosio della dieta e del glicogeno.
La gluconeogenesi è fondamentale per l’apporto di glucosio al cervello, eritrocita, cristallino e cornea, testicoli e midollare del surrene.
Sono sostanze gluconeogenetiche: lattato, piruvato, glicerolo, propionato, tutti gli aminoacidi, ad esclusione di leucina e lisina.
Acetil-CoA non può essere riconvertito a glucosio.
Non può svolgersi come via inversa della glicolisi.
E’ necessario sostituire tre reazioni irreversibili della glicolisi (vedi frecce).
Reazione 10 glicolisi irreversibile è sostituita nella gluconeogenesi da più di una reazione nel mitocondrio:
1. Reazione di carbossilazione del piruvato ad opera della piruvato carbossilasi – biotina dipendente per formare ossalacetato.
2. Successivamente, in assenza di trasportatore specifico di membrana, l’ossalacetato è ridotto a malato da malato deidrogenasi mitocondriale a spese di NADH + H+.
Malato esce dal mitocondrio tramite specifico trasportatore e viene riossidato ad ossalacetato con produzione di NADH citosolico. Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.
Ossalacetato è trasformato in fosfoenolpiruvato dalla PEP carbossichinasi (citosolica o mitocondriale).
La reazione avviene:
Via seguita
1. A partire da piruvato:
2. A partire da lattato:
T1 trasporta G6P nel lume dell’ER dove è scisso dalla Glucosio-6-fosfatasi in Glu e Pi.
Questi sono trasportati tramite T2 e T3 nel citosol.
Glucosio esce dalla cellula tramite GLUT2 presente sulla membrana plasmatica contribuendo così al mantenimento dei livelli di glucosio nel sangue (omeostasi glucosio).
Mediante gluconeogenesi il lattato nelle cellule epatiche è convertito a glucosio e con il flusso sanguigno ritorna al muscolo dove si riforma il glicogeno utilizzato durante lo sforzo muscolare prolungato.
Anche il glicerolo proveniente dall’idrolisi dei trigliceridi è un precursore del processo di gluconeogenesi.
2Piruvato + 4ATP + 2GTP +2NADH+ H++ 4H2O
↓
Glucosio + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+
Per ogni molecola di glucosio formata dal piruvato sono consumati sei legami fosforici ad alta energia (4ATP e 2GTP).
La glicolisi e la gluconeogenesi sono reciprocamente regolate, per cui se una è accelerata l’altra è rallentata e viceversa.
Ciò avviene tramite:
La glicolisi è principalmente regolata a livello della terza tappa irreversibile, catalizzata dalla fosfofruttochinasi-1 (PFK-1).
La gluconeogenesi è essenzialmente regolata dalla fruttosio-1,6-bisfosfatasi (FBPasi-1) che catalizzata la reazione inversa della PFK-1.
Questi due enzimi sono regolati in maniera opposta dal fruttosio-2,6-bisfosfato, attivatore allosterico della PFK-1 e contemporaneamente potente inibitore della FBPasi-1.
I livelli di fruttosio-2,6-bisfosfato sono regolati da enzima bifunzionale che catalizza in modo alternativo:
a) la sua formazione, tramite la fosfofruttochinasi-2 (PFK-2);
b)la sua idrolisi, tramite fruttosio-2,6-bisfosfatasi-2 (FBPasi-2).
L’attività di questo enzima funzionale è sotto il controllo degli ormoni insulina e glucagone (vedi lez 9 glicolisi).
Altro destino metabolico del glucosio.
Tessuti interessati: Fegato, Ghiandola mammaria, corteccia surrenale, tessuto adiposo.
Via catabolica ossidativa del glucosio-6-fosfato, alternativa alla glicolisi.
Converte gli esosi in pentosi, ribosio 5-P.
Produce potere riducente sotto forma di NADPH + H+ in sede extramitocondriale utilizzabile per le sintesi riduttive in processi anabolici.
Inoltre questa via converte glucosio alternativamente in ribosio o in intermedi della glicolisi.
1a Fase ossidativa, reazioni irreversibili si ha:
NADPH + H+, Ribosio-5P e CO2
2a Fase reversibile delle “interconversioni degli zuccheri”.
La via del pentoso fosfato può terminare anche prima del completamento delle fasi.
La reazione complessiva della via del pentoso fosfato è:
3 G6P + 6 NADP+ + 3 H2O –––> 3 CO2 + 6 NADPH + H+ + 2 F6P + GAP
Quindi 2 molecole di G6P sono convertite in F6P mentre l’altra G6P è trasformata in 3 CO2 ed una GAP; inoltre dallo shunt si ricavano 6 molecole di NADPH + H+.
Questa deviazione (shunt) dalla glicolisi prevede:
1. Fase ossidativa con formazione di:
2. Fase non ossidativa con formazione di:
Fase ossidativa 1
1 Reazione: ossidazione di Glucosio-6P a 6-Fosfogluconolattone tramite Glucosio-6P deidrogenasi (G6PD) e produzione di NADPH + H+
2 Reazione: Lattone è idrolizzato a 6-fosfogluconato da una lattonasi
Fase ossidativa 2
3 Reazione: decarbossilazione ossidativa di 6PGluconato a D-Ribulosio 5P tramite 6 Fosfogluconato deidrogenasi e produzione di NADPH + H+ e CO2
4 Reazione: conversione del Ribulosio 5P nel suo isomero Ribosio 5P
Fase non ossidativa
In queste reazioni gli zuccheri a 3, 4, 5, 6, e 7 atomi di C sono continuamente interconvertiti tra loro.
Queste reazioni reversibili permettono al ribulosio 5-P di essere trasformato in ribosio 5-P (che serve alla sintesi dei nucleotidi) oppure in intermedi della glicolisi quali il fruttosio 6-P e la gliceraldeide 3-P.
Il ribulosio 5-P può essere isomerizzato a ribosio 5-P (da una chetoisomerasi) oppure a xilulosio 5-P (da una epimerasi).
I pentosi possono essere convertiti in altri zuccheri tramite due enzimi: la transchetolasi (che trasferisce frammenti bicarboniosi) e la transaldolasi (che trasferisce frammenti a 3 atomi di C).
Queste reazioni possono compiere un’interconversione di zuccheri in modo da utilizzare i prodotti dell’ossidazione del glucosio per formare intermedi della glicolisi (fruttosio 6-P e gliceraldeide 3-P).
In questa fase intervengono due enzimi:
Quindi attraverso una serie di conversioni successive in questa fase i Pentosi P diventano Esosi P.
Glucosio 6P può essere quindi ossidato a Ribosio 5P
Se la richiesta di ribosio per la sintesi degli ac. nucleici è superiore alla richiesta di NADPH, si produce ribosio-5-P a partire dalla gliceraldeide-3-P e dal fruttosio-6-P, anche se le tappe ossidative sono bloccate.
Molte cellule che svolgono biosintesi riduttive hanno bisogno di NADPH, più che di ribosio 5-P: in tal caso la transchetolasi e la transaldolasi convertono il ribulosio 5-P in gliceraldeide 3-P e fruttosio 6-P.
La parte ossidativa della via metabolica non è strettamente necessaria per la formazione del ribosio 5-P poiché le isomerasi catalizzano reazioni reversibili, la seconda parte della via può esistere indipendentemente dalla prima.
Ingresso nella glicolisi o nella via del pentosio fosfato è regolato da [NADP+] e [ NADPH].
Quando la velocità di formazione di NADPH è > di quella del suo utilizzo nelle biosintesi riduttive e riduzione glutatione, [NADPH] inibisce primo enzima della via, G6PD, per cui Glucosio 6-P è convogliato nella glicolisi.
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