Franca Esposito » 34.Metabolismo del cervello

Pompa Na⁺K⁺ ATPasi

Trasportatore attivo responsabile del mantenimento delle concentrazioni dei 2 ioni e della generazione del potenziale elettrico transmembrana, essenziale per la conduzione di segnali nei neuroni.

3 ioni Na⁺ sono pompati fuori
2 ioni K⁺ all’interno

Proteina integrale – 2 subunità transmembrana
Esiste in 2 conformazioni:

1. Enz_I= defosforilato, alta affinità per il Na⁺ e bassa per il K⁺
2. Pi-Enz_II= fosforilato, alta affinità per il K⁺ e bassa per il Na⁺

Canale per il potassio (segue)

Il canale è formato da 8 eliche transmembrana (2 per ciascuna subunità identica) che formano il cono (estremità + grande sulla faccia esterna della membrana) e segmenti + corti di ciascuna subunità che formano il Filtro di selettività.

Canale per il potassio (segue)

Gli atomi di ossigeno carbonilico dello scheletro covalente delle catene polipeptidiche sporgono all’interno del canale ed interagiscono e stabilizzano il K ⁺ durante il suo passaggio nel canale.

Na⁺ che è più piccolo non può interagire.

Ciò determina la selettività.

Canali del Na⁺ sensibili al voltaggio

Subunità α:
6 α-eliche per ogni dominio elica 4, sensore del voltaggio.

L’elica 4 è ricca di cariche+ e sporge verso l’interno della membrana polarizzata, ricco di cariche - .
Quando la membrana si depolarizza l’attrazione diminuisce, l’elica 4 si sposta, il cancello di attivazione va incontro a un cambiamento di conformazione e il canale si apre e Na+ entra nella cellula ® ulteriore depolarizzazione.

Recettore nicotinico dell’acetilcolina (AchR)

Pentamero: α₂βγδ

Eliche M1, M3 e M4 idrofobiche.

Eliche M2 sono anfipatiche: residui idrofobici verso il doppio strato lipidico e idrofilici verso l’interno.

Le 5 subunità formano un poro (~ 2 nm) rivestito dai residui idrofilici delle eliche M2.

2 molecole di acetilcolina per AchR
1 molecola di acetilcolina per ciascuna subunità α.

Atraverso il canale fluiscono ioni Na⁺, K⁺, Ca²⁺.

Canali ionici controllati dal voltaggio e trasmissione neuronale

1. Uno stimolo genera un potenziale di azione che si propaga lungo l’assone; apertura dei canali Na⁺, depolarizzazione di membrana
2. Quando l’onda di depolarizzazione raggiunge l’estremità dell’assone si aprono i canali del calcio voltaggio-dipendenti
3. L’aumento della [Ca²⁺] determina il rilascio dell’Ach
4. L’Ach si lega al suo recettore nicotinico causando l’apertura del canale ionico
5. Gli ioni Na⁺ e Ca²⁺ entrano nella cellula depolarizzando localmente la membrana
6. etc…

Neurotrasmettitori (segue)

Piccole molecole segnale.

Conservati in vescicole sinaptiche e rilasciati per esocitosi.

Sintetizzati completamente o in parte nel reticolo endoplasmatico del soma.

Trasferiti lungo i microtubuli assonali nelle presinapsi.

Assunti dalle vescicole presinaptiche dove, in alcuni casi, avviene il completamento della sintesi.

L’assunzione nelle vescicole è un processo attivo mediato da un trasportatore che internalizza il neurotrasmettitore ed espelle protoni.

Il rilascio dei neurotrasmettitori nella fessura postsinaptica avviene per esocitosi in un processo complesso indotto dall’aumento della [Ca²⁺]; la [Ca²⁺] aumenta per attivazione dei canali del Ca²⁺-dipendenti dal voltaggio a loro volta attivati da depolarizzazione di membrana → accoppiamento eccitazione – secrezione.

Acetilcolina

300 vescicole vescicole sinaptiche contengono circa 10⁴ molecole di acetilcolina.

Il legame dell’acetilcolina al suo recettore sulla membrana postsinaptica determina una variazione della permeabilità della membrana e provoca l’apertura transitoria del canale intrinseco al recettore stesso (recettore canale).

La conduttanza per il Na⁺ e per il K⁺ aumenta notevolmente in circa 0.1 msec → corrente di Na⁺ verso l’interno e di K⁺ verso l’esterno.

Il recettore GABA_A è un canale del Cl^-

Tetramero:subunità α₂ β_2.
4 α-eliche transmembana/subunità.

Le α-eliche 2 di ogni subunità sono ricche di cariche + e formano il canale.

Il GABA si lega alle subunità β.

La concentrazione del Cl^- è molto più alta all’esterno della cellula rispetto all’interno ma il suo ingresso è bloccato dal potenziale di membrana.

Quando la membrana si depolarizza gli ioni Cl^- controbilanciano l’effetto entrando nella cellula.

Ingresso di Cl^- → polarizzazione della membrana
effetto inibitorio sull’eccitazione della cellula

Il recettore GABA_A è un canale del Cl^- (segue)

Barbiturici come il fenobarbital e benzodiazepine come il diazepam si legano al recettore GABA_A in siti differenti.

L’azione anticonvulsiva di barbiturici come il fenobarbital o di benzodiazepine come il diazepam è mediata in parte dal loro legame al recettore GABA_A .

E’ stato dimostrato che in conseguenza del legame di queste molecole al recettore GABA_A il tempo medio di apertura del canale aumenta con aumento delle correnti ioniche.

Il fenobarbital e il diazepam aumentano quindi l’effetto inibitorio del GABA sulla neurotrasmissione.

Fonti energetiche del cervello

Il cervello è praticamente privo di riserve energetiche.

In condizioni normali i neuroni utilizzano solo glucosio (~120 g/giorno, ~ 60% del glucosio totale consumato dall’organismo in condizioni di riposo).

Il glucosio dal sangue ([~ 4.7 mM] a digiuno) entra nei neuroni attraverso il trasportatore GLUT3 (K_M = 1.6 mM), quasi sempre completamente saturato. Concentrazione interna di glucosio ~ 1 mM

Il glucosio è ossidato attraverso la glicolisi e il ciclo di Krebs; il cervello utilizza circa il 20% dell’O₂ totale utilizzato da un uomo a riposo
solo gli astrociti utilizzano anche acidi grassi.

In condizioni di digiuno possono utilizzare corpi chetonici (β-idrossibutirrato).

~ 60%-70% dell’energia del cervello è utilizzata per mantenere il potenziale di membrana.