Franca Esposito » 29.Metabolismo del Fegato - Parte seconda

Catabolismo eme

Eme deriva da catabolismo dell’Emoglobina/Hb (vita media eritrociti 120 gg) ed altre emoproteine quali mioglobina, citocromi, catalasi, perossidasi:

• 80% eritrociti
• 20% catabolismo emoproteine

Nel Sistema Reticolo Endoteliale abbiamo:

• denaturazione della globina degradata in aa e rilascio del gruppo eme nel citoplasma
• catabolismo Eme
• sistema enzimatico microsomiale: Eme Ossigenasi che richiede ossigeno e NADPH ed inducibile dal substrato

La lezione è della Prof. Patrizia Carandente Giarrusso

Catabolismo eme (segue)

Immagine autoprodotta.

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Questa reazione rappresenta la solo fonte endogena di CO.

CO si lega per 1% a Hb ed Mb, una quota è eliminata attraverso i polmoni.

CO a basse concentrazioni agisce come vasodilatatore analogamente ma con minor efficacia del NO e produce inoltre effetti regolatori sulla neurotrasmissione.

Ferro è rilasciato come Fe³⁺ trasferito ai depositi dalla transferrina.

La degradazione dell’eme è regolata già dalla prima tappa, HO è presente sotto forma di isoenzimi :

• HO-1 = altamente regolata, l’espressione genica è modulata da diverse condizioni di stress (meccanico, angiogenesi, ipossia, iperossia, schock termico, esposizione UV, H₂O₂)
• HO-2 = sempre espressa soprattutto nel cervello e testicoli

Catabolismo eme (segue)

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Nel Fegato abbiamo l’intervento di:

• Ligandina o Proteina Y o Glutatione S-transferasi B, PM 47.000 dalton, subunità A e B, 2 ponti disolfurici, proteina basica trasporta la bilirubina IXα nei microsomi cellula epatica
• Proteina Z PM 11.000 dalton, trasporta anche gli ac.grassi a catena lunga, il legame della bilirubina è possibile specialmente in caso di saturazione di Y o per impedire il reflusso della bilirubina verso il sinusoide

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Bilirubina diglucuronide. Bilirubina Coniugata (BC) solubile.

Bilirubina

La bilirubina diglucuronide (BC) è immessa con la bile nell’intestino con trasporto attivo tramite Multidrug Resistence-associated Protein 2 (MPR2).

A livello dell’ileo e del crasso la BC è ridotta da enzimi batterici ad urobilinogeno riassorbito ed eliminato nell’urina nella forma ossidata, urobilina.

La quota maggiore continua il tragitto nell’intestino ed è trasformata in stercobilinogeno eliminata con le feci come stercobilina, forma ossidata che conferisce colore brunastro.

Piccole quantità di BNC derivate da glucuronidasi batteriche si uniscono a BNC provenienti dal sangue e ritornano al fegato (circolazione enteropatica).

Bilirubina (segue)

Bilirubina non coniugata è tossica soprattutto per la sua elevata affinità per i lipidi di membrana.

>> Bil non coniugata causa alterazioni della funzionalità delle membrane cellulari soprattutto a livello del sistema nervoso.

Bilirubina è l’antiossidante più abbondante nei tessuti dei mammiferi, blocca i radicali perossilici a livello plasmatico

Bilirubina.

Detossificazione metalli pesanti

Metalli quali Cu²⁺, Zn²⁺, Cd²⁺ sono legati dalla metallotioneina, proteina ricca in cisteine sintetizzata nel fegato.

La sintesi di metallotioneina è indotta dagli ioni metallici.

Metabolismo Etanolo

Etanolo alimento energeticop (7 Kcal/g). Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.

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Assorbimento

Una volta ingerito l’alcol arriva allo stomaco dove entra in azione un alcol deidrogenasi, simile a quella epatica.

E’ situata alla superficie della mucosa di tutto il tratto gastroenterico, ma con massima concentrazione gastrica.

Costituisce una prima barriera all’assorbimento di questa sostanza, infatti riduce la quantità di alcol che penetra nel circolo sistemico.

A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi (50%).

Metabolismo Etanolo (segue)

Se etanolo è presente in eccesso le tre reazioni sono spostate verso destra.

Metabolismo Etanolo (segue)

>>> Etanolo

La velocità di degradazione dell’etanolo è limitata dalla concentrazione di NAD⁺ disponibile.

L’etanolo in eccesso blocca la gluconeogenesi in quanto NADH prodotto inibisce la conversione di:

Lattato → Piruvato

Malato → Ossalacetato

che non possono partecipare alla sintesi de novo di glucosio

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Altre alterazioni metaboliche

1. ↑ uricemia

>> lattato impedisce a livello del tubulo renale la secrezione di acido urico con conseguente iperuricemia

2. ↑ [AMP] per >> ac. Grassi liberi la cui attivazione libera AMP

3. ↓ respirazione cellulare → ↓ ciclo di Krebs,

↓ β-ossidazione ac. Grassi

4. induzione del CytP450 →  ↑ Formazione radicali liberi

↓ GSH, ciò comporta >> perossidazione lipidica

Metabolismo Etanolo (segue)

Schema riassuntivo attività enzimatiche

Sistemi metabolici nell’individuo sano

1. Alcol deidrogenasi (ADH) 90%
2. MEOS 8%
3. Catalasi e sistemi non enzimatici (vie radicaliche) 2%

Sistemi metabolici nell’abusatore cronico

1. Alcol deidrogenasi (ADH) 45%
2. MEOS 50%
3. Catalasi e sistemi non enzimatici (vie radicaliche) 5%