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Franca Esposito » 29.Metabolismo del Fegato - Parte seconda


Catabolismo eme

Eme deriva da catabolismo dell’Emoglobina/Hb (vita media eritrociti 120 gg) ed altre emoproteine quali mioglobina, citocromi, catalasi, perossidasi:

  • 80% eritrociti
  • 20% catabolismo emoproteine

Nel Sistema Reticolo Endoteliale abbiamo:

  • denaturazione della globina degradata in aa e rilascio del gruppo eme nel citoplasma
  • catabolismo Eme
  • sistema enzimatico microsomiale: Eme Ossigenasi che richiede ossigeno e NADPH ed inducibile dal substrato

La lezione è della Prof. Patrizia Carandente Giarrusso

Catabolismo eme (segue)

Immagine autoprodotta.

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Catabolismo eme (segue)

Questa reazione rappresenta la solo fonte endogena di CO.

CO si lega per 1% a Hb ed Mb, una quota è eliminata attraverso i polmoni.

CO a basse concentrazioni agisce come vasodilatatore analogamente ma con minor efficacia del NO e produce inoltre effetti regolatori sulla neurotrasmissione.

Ferro è rilasciato come Fe3+ trasferito ai depositi dalla transferrina.

La degradazione dell’eme è regolata già dalla prima tappa, HO è presente sotto forma di isoenzimi :

  • HO-1 = altamente regolata, l’espressione genica è modulata da diverse condizioni di stress (meccanico, angiogenesi, ipossia, iperossia, schock termico, esposizione UV, H2O2)
  • HO-2 = sempre espressa soprattutto nel cervello e testicoli

Catabolismo eme (segue)

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Catabolismo eme (segue)

Eme ossigenasi catalizza la scissione dell’eme con formazione di Biliverdina IXa.

Che successivamente viene ridotta a Bilirubina IXα insolubile, detta anche non coniugata (BNC), trasportata in circolo dall’albumina al fegato dove sarà coniugata con acido glucuronico.

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Catabolismo eme (segue)

Nel Fegato abbiamo l’intervento di:

  • Ligandina o Proteina Y o Glutatione S-transferasi B, PM 47.000 dalton, subunità A e B, 2 ponti disolfurici, proteina basica trasporta la bilirubina IXα nei microsomi cellula epatica
  • Proteina Z PM 11.000 dalton, trasporta anche gli ac.grassi a catena lunga, il legame della bilirubina è possibile specialmente in caso di saturazione di Y o per impedire il reflusso della bilirubina verso il sinusoide

Catabolismo eme (segue)

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Catabolismo eme (segue)

Bilirubina diglucuronide. Bilirubina Coniugata (BC) solubile.

Bilirubina diglucuronide. Bilirubina Coniugata (BC) solubile.


Bilirubina

La bilirubina diglucuronide (BC) è immessa con la bile nell’intestino con trasporto attivo tramite Multidrug Resistence-associated Protein 2 (MPR2).

A livello dell’ileo e del crasso la BC è ridotta da enzimi batterici ad urobilinogeno riassorbito ed eliminato nell’urina nella forma ossidata, urobilina.

La quota maggiore continua il tragitto nell’intestino ed è trasformata in stercobilinogeno eliminata con le feci come stercobilina, forma ossidata che conferisce colore brunastro.

Piccole quantità di BNC derivate da glucuronidasi batteriche si uniscono a BNC provenienti dal sangue e ritornano al fegato (circolazione enteropatica).

Bilirubina (segue)

Una quota di BNC viene riassorbita dall’intestino esportata al fegato dove viene riconiugata circolo enteroepatico pigmenti biliari.

Immagine autoprodotta.

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Bilirubina (segue)

Bilirubina non coniugata è tossica soprattutto per la sua elevata affinità per i lipidi di membrana.

>> Bil non coniugata causa alterazioni della funzionalità delle membrane cellulari soprattutto a livello del sistema nervoso.

Bilirubina è l’antiossidante più abbondante nei tessuti dei mammiferi, blocca i radicali perossilici a livello plasmatico

Bilirubina.

Detossificazione metalli pesanti

Metalli quali Cu2+, Zn2+, Cd2+ sono legati dalla metallotioneina, proteina ricca in cisteine sintetizzata nel fegato.

La sintesi di metallotioneina è indotta dagli ioni metallici.

Metabolismo Etanolo

Etanolo alimento energeticop (7 Kcal/g). Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Etanolo alimento energeticop (7 Kcal/g). Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Metabolismo Etanolo (segue)

Assorbimento

Una volta ingerito l’alcol arriva allo stomaco dove entra in azione un alcol deidrogenasi, simile a quella epatica.

E’ situata alla superficie della mucosa di tutto il tratto gastroenterico, ma con massima concentrazione gastrica.

Costituisce una prima barriera all’assorbimento di questa sostanza, infatti riduce la quantità di alcol che penetra nel circolo sistemico.

A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi (50%).

Metabolismo Etanolo (segue)

Tre sistemi enzimatici presenti nel fegato responsabili della prima fase metabolica dell’etanolo:

Ossidazione ad acetaldeide

  1. Alcol deidrogenasi nel citosol (ADH)
  2. Microsomial Ethanol Oxidizing System (MEOS) nel REL
  3. Catalasi nei perissosomi
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Metabolismo Etanolo (segue)

1. ALCOL DEIDROGENASI (ADH)

Enzima citosolico responsabile dell’ossidazione dell’alcol ad acetaldeide per 80-90%.

Enzima dimerico: 4 tipi di catene (α, β, γ1, γ2).

Sono possibili 10 isoenzimi.

In base al diverso corredo isoenzimatico è possibile che vari la predisposizione e la tolleranza all’alcool.


Metabolismo Etanolo (segue)

L’acetaldeide, viene quindi ossidata ad acetato

Reazione in pratica irreversibile poiché ALDH ha una bassa affinità per acetato ma alta affinità per acetaldeide.

ALDH richiede per la sua attività l’integrità dei gruppi SH.


Metabolismo Etanolo (segue)

L’ossidazione dell’EtOH è facilitata dalla rimozione del prodotto di reazione, acetaldeide, che a sua volta è ossidata ad acido acetico ad opera dell’acetaldeide deidrogenasi (100mg/ora/Kg peso).

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2. OSSIDASI A FUNZIONE MISTA

Microsomal Ethanol Oxidizing System/MEOS

Sistema di ossidazione microsomiale dell’etanolo MEOS, cit P450 dipendente, è un sistema inducibile, le cui concentrazioni aumentano in bevitori cronici.

Solo per alte conc.di EtOH, Km> Alcool deidrogenasi.

MEOS è presente nel reticolo endoplasmatico liscio del fegato.


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3. CATALASI

Interviene quando CH3CH2OH > 20mM

Svolge la duplice funzione di ossidazione dell’etanolo e riduzione del perossido H2O2


Metabolismo Etanolo (segue)

Se etanolo è presente in eccesso le  tre reazioni sono spostate verso destra.

Se etanolo è presente in eccesso le tre reazioni sono spostate verso destra.


Metabolismo Etanolo (segue)

>>> Etanolo

Reazione spostata verso Acetaldeide

Acetaldeide

Genera radicali liberi e superossidi

Può legarsi a fosfolipidi e sulfidrili

Inoltre in grado di legarsi stabilmente agli aminogruppi terminali di numerose proteine cellulari o circolanti, formando i cosiddetti “addotti proteici dell’acetaldeide”.


Metabolismo Etanolo (segue)

>>> Etanolo

La velocità di degradazione dell’etanolo è limitata dalla concentrazione di NAD+ disponibile.

L’etanolo in eccesso blocca la gluconeogenesi in quanto NADH prodotto inibisce la conversione di:

Lattato → Piruvato

Malato → Ossalacetato

che non possono partecipare alla sintesi de novo di glucosio

Metabolismo Etanolo (segue)

Si determina un accumulo di lattato nel sangue da cui acidosi lattica ed ipoglicemia

Inoltre:
>> Acetaldeide

>> AcetilCoA
quindi

>> Trigliceridi da cui

>> VLDL in circolo e Steatosi epatica

Ma anche:

>> corpi chetonici da cui Chetosi

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti  “Biochimica Medica” ed Piccin.

Tratto da: Siliprandi, Tettamanti “Biochimica Medica” ed Piccin.


Metabolismo Etanolo (segue)

Inoltre durante il metabolismo dell’etanolo si formano:

  • radicali liberi dell’ossigeno
  • radicale idrossietilico

responsabili entrambi dell’aumento dei processi di perossidazione lipidica e di una riduzione delle difese antiossidanti del fegato.

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Metabolismo Etanolo (segue)

Altre alterazioni metaboliche

1. ↑ uricemia

>> lattato impedisce a livello del tubulo renale la secrezione di acido urico con conseguente iperuricemia

2. ↑ [AMP] per >> ac. Grassi liberi la cui attivazione libera AMP

3. ↓ respirazione cellulare → ↓ ciclo di Krebs,

↓ β-ossidazione ac. Grassi

4. induzione del CytP450 →  ↑ Formazione radicali liberi

↓ GSH, ciò comporta >> perossidazione lipidica

Metabolismo Etanolo (segue)

Schema riassuntivo attività enzimatiche

Sistemi metabolici nell’individuo sano

  1. Alcol deidrogenasi (ADH) 90%
  2. MEOS 8%
  3. Catalasi e sistemi non enzimatici (vie radicaliche) 2%

Sistemi metabolici nell’abusatore cronico

  1. Alcol deidrogenasi (ADH) 45%
  2. MEOS 50%
  3. Catalasi e sistemi non enzimatici (vie radicaliche) 5%
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