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Franca Esposito » 13.Metabolismo dei lipidi: ossidazione degli acidi grassi, corpi chetonici


Assorbimento dei lipidi dalla dieta

Lezione della Prof. Margherita Ruoppolo

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Mobilizzazione delle riserve di tracilgliceroli

Circa il 95% dell’energia ricavabile dai tracilgliceroli risiede nelle catene degli acidi grassi, soltanto il 5% dell’energia deriva dal glicerolo secondo la reazione della diapositiva successiva.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Glicerolo

Utilizzazione del glicerolo prodotto dalla degradazione dei triacilgliceroli:
ingresso nella via glicolitica. Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Utilizzazione del glicerolo prodotto dalla degradazione dei triacilgliceroli: ingresso nella via glicolitica. Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Trasporto degli acidi grassi

Enzimi coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi sono localizzati nella matrice mitocondriale.

Acidi grassi con catene < 12 atomi di carbonio entrano nei mitocondri mediante trasportatori di membrana.

Gli acidi grassi > 14 atomi di carbonio usano lo shuttle della carnitina:

  • la prima tappa di innesco prevede la formazione di un tioestere a spese di una molecola di ATP
  • la seconda tappa di trasferimento prevede la formazione di acil-carnitina, attraversamento della membrana e ripristino del tioestere secondo lo schema della diapositiva successiva

Attivazione degli acidi grassi

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Sistema navetta per la L-carnitina

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Tappe della beta ossidazione degli acidi grassi

L’ossidazione degli acidi grassi ha luogo in tre fasi rappresentate di lato.

Fase 1: rimozione ossidativa di unità bicarboniose

Fase 2: ossidazione dell’acetil-CoA a CO2 nel ciclo dell’acido citrico

Fase 3: Nella fase 3 i coenzimi vengono riossidati nella fosforilazione ossidativa con produzione di ATP

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Beta Ossidazione degli acidi grassi saturi

Acil-CoA deidrogenasi ha tre isozimi:

  1. VLCAD agisce su acidi grassi da 12 a 18 atomi di carbonio
  2. MCAD agisce su catene da 4 a 14 atomi di carbonio
  3. SCAD agisce su acidi grassi da 4 a 8 atomi di carbonio

Le ultime tappe di questa sequenza sono catalizzate da due gruppi di enzimi a seconda della lunghezza delle catene degli acidi grassi.

Per gli acidi grassi con 12 o più atomi di carbonio le reazioni sono catalizzate dalla proteina trifunzionale, TFP.

Quando TFP ha accorciato la catena dell’acido grasso fino a 12 atomi di carbonio, l’ulteriore ossidazione viene catalizzata da un gruppo di quattro enzimi presenti nella matrice mitocondriale.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Bilancio energetico della Beta Ossidazione


Resa in ATP durante l’ossidazione del palmitoil-CoA a CO2 e H2O


Ossidazione di un acido grasso monoinsaturo

I legami insaturi presenti negli acidi grassi sono nella configurazione cis e sono resistenti all’azione dell’enoil CoA idratasi.

E’ quindi necessario un altro enzima: una isomerasi.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Ossidazione di un acido grasso poliinsaturo

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Ossidazione di acidi grassi a catena dispari

L’ossidazione degli acidi grassi a catena dispari produce oltre all’acetil-CoA, il propionil-CoA che è metabolizzato secondo lo schema in alto. Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

L'ossidazione degli acidi grassi a catena dispari produce oltre all'acetil-CoA, il propionil-CoA che è metabolizzato secondo lo schema in alto. Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Regolazione della degradazione di acidi grassi

1. Sito di controllo primario

Carnitina aciltransferasi I blocca l’ingresso degli Acil-Coa nei mitocondri. E’ inibita dal malonil-CoA, uno dei primi intermedi della sintesi degli acidi grassi.

2. Siti di controllo secondario

Quando il rapporto NADH/NAD+ è elevato, la beta-idrossiacil-CoA deidrogenasi viene inibita. Concentrazioni elevate di acetil-CoA inibiscono la tiolasi.

3. Regolazione a lungo termine

La famiglia dei recettori nucleari PPAR comprende fattori di trascrizione che regolano molti processi metabolici. PPAR alfa agisce nel muscolo, nel tessuto adiposo e nel fegato dove attiva una serie di geni essenziali per la beta ossidazione.

Regolazione della degradazione di acidi grassi (segue)

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Malattie metaboliche ereditarie

Il più comune difetto genetico del catabolismo degli acidi grassi nella popolazione caucasica è causato da una mutazione nel gene che codifica per la acil-CoA deidrogenasi a catena intermedia (MCAD).

La patologia è associata a ricorrenti episodi caratterizzati da un accumulo di grassi nel fegato, ipoglicemia, sonnolenza vomito e coma.

Nella prima infanzia la mortalità per questa malattia varia dal 25% al 60%.

Se il difetto genetico viene diagnosticato tempestivamente dopo la nascita si ricorre ad una terapia alimentare a basso contenuto di acidi grassi ed elevato contenuto di carboidrati.

Per sapere di più sullo screening neonatale delle malattie metaboliche ereditarie si consulti il sito della Società Italiana per lo studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale (SISMME).

Beta ossidazione perossisomiale

Prima differenza tra beta ossidazione perossisomiale e quella mitocondriale è a livello della prima tappa: nei perossisomi la flavoproteina deidrogenasi passa direttamente gli elettroni all’ossigeno generando H2O2 che viene scisso dalla catalasi.

Seconda differenza riguarda la specificità per gli acidi grassi, il sistema perossisomiale è maggiormente attivo su acidi grassi a catena molto lunga come l’acido esacosanoico (26:0) e quelli a catena ramificata come gli acidi fitanico e pristanico.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Omega ossidazione

Gli enzimi della omega ossidazione sono presenti nel reticolo endoplasmatico del fegato e del rene dei vertebrati ed i substrati preferenziali sono acidi grassi da 10 a 12 atomi di carbonio.

La omega ossidazione è una via poco importante ma quando la beta ossidazione funziona male, essa assume maggiore importanza.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


I corpi chetonici

I corpi chetonici riportati di lato sono prodotti nel fegato (vedi diapositiva successiva).

L’acetone, prodotto in piccole quantità, viene eliminato con la respirazione.

L’acetoacetato ed il beta-idrossibutirrato sono trasportati dal sangue ai tessuti extraepatici (muscolo scheletrico, cuore e corteccia renale), dove dopo conversione in acetilCoA, entrano nel ciclo dell’acido citrico.

In condizioni di digiuno prolungato anche il cervello può usare questi due metaboliti.


Formazione dei corpi chetonici

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Utilizzo del d-beta-idrossibutirrato come fonte di energia

L’acetoacetato ed il beta-idrossibutirrato sono trasformati in acetilCoA nei tessuti extraepatici: muscolo scheletrico, cuore e corteccia renale.

In condizioni di digiuno prolungato anche il cervello può usare questi due metaboliti.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


Formazione ed esportazione dei corpi chetonici

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.

Tratto da: DL Nelson e MM Cox “I Principi di biochimica di Lehninger” ed. Zanichelli.


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