Degradazione ossidativa degli aminoacidi (aa):
La degradazione delle proteine endogene avviene ad opera di sistemi specializzati.
1. Meccanismo lisosomiale
2. Meccanismo citoplasmatico ATP dipendente
3. Autofagia
Meccanismo mediante il quale le cellule possono riciclare il proprio contenuto e rimuovere selettivamente i propri organelli “danneggiati”.
2. Meccanismo citoplasmatico ATP dipendente
Ubiquitina
Proteina altamente conservata.
Nell’uomo codificata da 3 geni, nel lievito sono 7.
Presente in tutti gli organismi eucariotici.
Presenta 76 aa e PM= 8.5kD.
E’ stato identificato un legame isopeptidico tra la Gly C-term e l’ ε della Lys NH2-term della proteina bersaglio.
Il legame dell’ubiquitina è un processo ATP dipendente.
L’ubiquitina viene attivata, tramite ATP, con un legame tioestere ad alta energia tra il carbossile della Gly terminale dell’ubiquitina ed un residuo di Cys presente sull’enzima E1.
Viene poi trasferita su un’altra Cys presente nel sito attivo di un enzima E2 con una reazione di trans(tio)esterificazione.
L’ultimo passaggio richiede l’intervento di un enzima ubiquitina-proteina ligasi (o E3), in grado di interagire con E2 e, specificamente, con il substrato da degradare ed E2.
Esistono centinaia di enzimi E3: la loro variabilità garantisce estrema specificità di substrato all’intero processo, il ciclo si ripete molte volte.
Reazione progressiva: le varie molecole di ubiquitina si legano tra di loro mediante legami tra ε-NH2 Lys48 e il COO- dell’altra.
Le proteine ubiquitinate sono degradate da un macrocomplesso :
Proteasoma 26S
PM 2.5X 106, formato da:
A differenza delle altre macromolecole, per le proteine attraverso 2 sequenze indipendenti ma interconnesse, si procede alla degradazione di:
Negli epatociti i gruppi NH2 di tutti gli aminoacidi sono trasferiti al glutammato mediante: reazioni di trasformazione.
Alanina trasporta i gruppi NH2 dal muscolo al fegato.
Glutammina è un trasportatore di NH2 da altri tessuti extraepatici.
Successivamente con reazioni di: deaminazione ossidativa si ha il distacco del gruppo amminico sotto forma di NH4+.
Reazioni di transaminazione sono reazioni bimolecolari a PING PONG tra:
La Transaminazione non è una deaminazione.
Non vi è perdita netta di NH2, poiché si ha una contemporanea amminazione dell’ α-chetoglutarato e deamminazione dell’ α-aminoacido.
L’effetto finale è quello di raccogliere tutti gli NH2 sul Glutammato.
Il glutammato smisterà gli NH2 sia in senso biosintetico (nuovi aminoacidi) che degradativo (urea) in base alle esigenze della cellula.
Glutammato Deidrogenasi (GD) localizzata nei mitocondri.
Costituita da sei subunità identiche che polimerizzano ulteriormente.
PM = 330 000 Da per esamero.
E’ regolata allostericamente da nucleotidi purinici:
I suoi livelli sono regolati dalle concentrazioni dei substrati.
Mutazioni nel sito allosterico per il GTP della glutammato deidrogenasi causano la sindrome iperinsulinemica ad iperammoniemica, caratterizzata da alti livelli di ammoniaca in circolo ed ipoglicemia.
L'azione combinata delle aminotransferasi e della glutammato deidrogenasi è definita TRANSDEAMINAZIONE.
In vari tessuti, tra cui il tessuto nervoso, l’ammoniaca derivata dal NH2 degli aa viene combinata con il glutammato con formazione di glutammina, ad opera dell’enzima glutammina sintetasi.
Nel fegato la glutammina è deaminata e NH4+ derivante viene trasformato in un prodotto non tossico: UREA.
Glutammina sintetasi continua ad usare ATP!
Interferenza da parte di NH4+ sui livelli di ATP è soprattutto dannosa per il metabolismo cerebrale
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