Franca Esposito » 30.Metabolismo del tessuto adiposo

Tessuto adiposo

• Costituito da aggregati amorfi di cellule di origine mesenchimali: adipociti
• Tessuto con scarso contenuto di acqua: acidi grassi degli adipociti fino al 90% in peso
• Localizzato nella cavità addominale, intorno al cuore, tra fibre scheletriche, sotto la pelle
• Funzione di riserva energetica, isolamento termico e protezione di organi interni
• Quantità e distribuzione variabile con l’età
• Risposte a segnali intracellulari, extracellulari, ormonali
• Due tipi distinti di tessuto adiposo: bianco e bruno

La lezione è della Prof. Raffaella Faraonio

Tessuto adiposo bianco e bruno (segue)

Tessuto adiposo bianco e bruno (differenze).

Provenienza acidi grassi del tessuto adiposo

Gli acidi grassi per la sintesi dei trigliceridi nel tessuto adiposo bianco provengono da due fonti:

1. assunzione dal plasma
2. biosintesi ex novo (da Acetil-CoA)

1. Nel plasma gli acidi grassi dei trigliceridi sono trasportati in circolo attraverso:

• CHILOMICRONI prodotti dall’intestino; acidi grassi assunti con la dieta (origine esogena)
• Very Low Density Lipoproteins (VLDL); acidi grassi sintetizzati dal fegato (origine endogena)

2. La biosintesi ex-novo degli acidi grassi dell’adipocita è modesta,

• Acetil-CoA è di origine glicolitica
• Glicerolo-3P che deriva dal diidrossiacetone-P

Lipoproteina Lipasi (LPL)

L’attività della LPL è dipendente dallo stato nutrizionale dell’organismo:

• aumenta in condizioni post-prandiali
• diminuisce in condizioni di digiuno

Negli adipociti è presente una forma inattiva di LPL che viene rilasciata dopo stimoli appropriati

↓

L’insulina provoca aumento dell’attività di LPL sia attraverso defosforilazione, che per induzione di sintesi e anche per secrezione.

Triiodiotironina e ormone somatotropo ne aumentano la sintesi.

Glucocorticoidi e alcune citochine ne reprimono la sintesi.

Integrazione metabolica fegato, muscolo e tessuto adiposo

L’attività del tessuto adiposo è strettamente integrata con fegato e muscolo, ciò consente di:

• mantenere costante il livello ematico di glucosio
• garantire apporto sufficiente ai vari tessuti di substrati energetici anche in condizioni di restrizione di nutrienti
• immagazzinare i nutrienti, quando in eccesso

I tre tessuti controllano specifiche attività metaboliche attraverso:

• segnali intracellulari (rapporto ATP/ADP, NADH/NAD⁺, AcetilCoA/CoA, glucosio6-P, citrato, Ca²⁺, etc.)
• segnali extracellulari (livelli nutrienti)
• segnali ormonali (insulina, glucagone, catecolammine)

Per uno schema sull’ integrazione metabolica tra fegato, tessuto adiposo e muscolo vedi diapositiva successiva.

Integrazione metabolica

Integrazione metabolica tra fegato, muscolo e tessuto adiposo. FFA: acidi grassi liberi, TG: trigliceridi.

Metabolismo del tessuto adiposo

Metabolismo del tessuto adiposo: incentrato su biosintesi e degradazione dei trigliceridi.

Nel tessuto adiposo si svolge:

• LIPONEOGENESI: sintesi di trigliceridi ottenuti da fonti diverse (di origine non lipidica), maggiormente da glucosio e amminoacidi
• LIPOGENESI: sintesi di trigliceridi a partire da composti preformati quali acidi grassi attivati ad Acil-CoA e glicerolo-3P

Inoltre, per i trigliceridi si può avere:

• SINTESI TOTALE a partire da acido grasso e glicerolo-3P
• ACILAZIONE di mono-di-gliceridi, derivati da idrolisi dei trigliceridi adipocitari

Metabolismo del tessuto adiposo (segue)

Il tessuto adiposo rappresenta il sito primario per l’accumulo dei trigliceridi.

La quota maggiore di acidi grassi proviene dalle lipoproteine plasmatiche, la sintesi ex-novo è modesta (10%).

La glicolisi è molto attiva, il glucosio fornisce Acetil-CoA e diidrossiacetone-P per la biosintesi dei trigliceridi:

Glucosio → piruvato → ossalacetato → citrato → AcetilCoA citoplasmatico  → Acil-CoA

Il tessuto adiposo non è programmato per la gluconeogenesi: assenti gli enzimi glucosio 6-fosfatasi e fruttosio 1-6 bisfosfatasi.

Metabolismo del tessuto adiposo

Sono sintetizzati acidi grassi saturi a lunga catena che possono essere poi allungati o deidrogenati.

Il citrato ha un ruolo essenziale:

• consente il trasporto di Acetil-CoA dal mitocondrio al citoplasma
• attiva il primo enzima della biosintesi: l’Acetil-CoA carbossilasi

Il processo di biosintesi degli acidi grassi nel tessuto adiposo è glucosio-dipendente e insulino-dipendente.

L’insulina stimola:

• il processo di biosintesi degli acidi grassi
• l’attività della trigliceride sintetasi

→ Accumulo dei trigliceridi nel tessuto adiposo

Effetti dell’insulina

IPERGLICEMIA
Produzione di insulina che provoca:

• entrata di glucosio nell’adipocita attraverso inserimento di GLUT4 sulla membrana plasmatica
• attivazione della glicolisi (defosforilazione della fruttosio-6-chinasi)
• stimolo dell’attività della lipoproteina lipasi (sintesi e attivazione per defosforilazione)
• inibizione della lipolisi (inattivazione della trigliceride lipasi)

IPOGLICEMIA/DIABETE

Produzione di glucagone:

• inibizione dell’attività della lipoproteina lipasi
• attivazione della trigliceride lipasi per liberare acidi grassi in circolo

Metabolismo del tessuto adiposo: LIPOLISI

Nel tessuto adiposo bianco si svolge anche la LIPOLISI, degradazione dei trigliceridi → produzione di acidi grassi e glicerolo.

Gli acidi grassi vengono riversati in circolo oppure riesterificati per formare nuovi acidi grassi.

Il glicerolo, in assenza della glicerolo chinasi, entra in circolo ed è trasportato al fegato.

I livelli ematici di FFA, acidi grassi liberi, dipendono dalle attività metaboliche del tessuto adiposo.

LIPOLISI e LIPOGENESI sono due processi coinvolti in un ciclo continuo: fino al 70% degli acidi grassi rilasciati dalla trigliceride lipasi vengono riesterificati negli adipociti per riformare trigliceridi.

LIPOLISI: controllo ormonale

Nella LIPOLISI sono coinvolti tre enzimi:

1. TRIGLICERIDE LIPASI (enzima chiave del processo di lipolisi)
2. Digliceride lipasi
3. Monogliceride lipasi

L’attività dell’enzima TRIGLICERIDE LIPASI dipende da molti ormoni tale enzima infatti è definito anche lipasi ormone-sensibile.

Ormoni che influenzano l’attività della trigliceride lipasi in maniera diretta:

• GLUCAGONE (effetto stimolatorio)
•  CATECOLAMMINE (effetto variabile)
•  INSULINA (effetto inibitorio)

Ormoni che contribuiscono indirettamente:
ORMONI TIROIDEI
GLUCOCORTICOIDI
CAFFEINA/TEOFILLINA

LIPOLISI: controllo ormonale (segue)

Effetti Catecolammine: diversi in relazione a differenti condizioni fisiologiche e endocrine.

Attività correlata a:

• variazioni del tipo e del n. di recettori → 5 sottotipi di recettori adrenergici, 3 di tipo β (tipo attivatorio), 2 di tipo α (inibitorio)
• diversità delle proteine G (G_s stimolatorie oppure G_i inibitorie)
• funzionalità della proteina chinasi A

Inoltre:
le catecolammine controllano la proliferazione/differenziamento degli adipociti attraverso il fattore di trascrizione CREB con meccanismo cAMP-dipendente.

Regolazione ormonale Lipolisi

Schema generale della regolazione ormonale della lipolisi.

Termogenesi

PRODUZIONE DI CALORE

Meccanismi diversi nel tessuto adiposo bianco e nel tessuto adiposo bruno.

Termogenesi: tessuto adiposo bianco

Il tessuto adiposo bruno ha un ruolo essenziale nella generazione di calore:

• processo dipendente dalla beta-ossidazione degli acidi grassi: il 90% dell’energia delle ossidazioni viene dissipata come calore.

Il tessuto adiposo bruno è programmato per la termogenesi:

• fortemente vascolarizzato
• innervato da fibre noradenergiche → recettori di tipo β
• ricco di mitocondri che contengono la termogenina o proteina disaccoppiante (UCP1)

Termogenesi: regolazione catecolammine

Esposizione al freddo

Noradrenalina/adrenalina attraverso un aumento del cAMP attivano la Proteina chinasi A (cAMP-dipendente).

↓

Si innesca una cascata di fosforilazioni che attiva il fattore trascrizionale CREB (CRE Binding Protein).

↓

CREB induce la trascrizione di UCP1, della trigliceride lipasi (liberazione di acidi grassi) e stimola anche la sintesi di LPL (assunzione di acidi grassi dal sangue).

↓

Maggiore disponibilità di acidi grassi per la termogenesi.

Per uno schema sull’effetto delle catecolammine vedi diapositiva successiva

Regolazione ormonale termogenesi

Effetto delle catecolammine.