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Franca Esposito » 30.Metabolismo del tessuto adiposo


Tessuto adiposo

  • Costituito da aggregati amorfi di cellule di origine mesenchimali: adipociti
  • Tessuto con scarso contenuto di acqua: acidi grassi degli adipociti fino al 90% in peso
  • Localizzato nella cavità addominale, intorno al cuore, tra fibre scheletriche, sotto la pelle
  • Funzione di riserva energetica, isolamento termico e protezione di organi interni
  • Quantità e distribuzione variabile con l’età
  • Risposte a segnali intracellulari, extracellulari, ormonali
  • Due tipi distinti di tessuto adiposo: bianco e bruno

La lezione è della Prof. Raffaella Faraonio

Tessuto adiposo bianco e bruno

Gli adipociti del tessuto adiposo bianco (b) contengono una singola grossa goccia lipidica costituita da trigliceridi, scarso citoplasma, pochi mitocondri; assenza di vascolarizzazione.

Funzione: riserva energetica → → accumulo/rilascio acidi grassi in circolo.

Gli adipociti del tessuto adiposo bruno (c) contengono numerose goccioline lipidiche nel citoplasma, mitocondri; estesa vascolarizzazione.

Funzione: termogenesi.

Adipocita del tessuto adiposo bianco (b) e bruno (c).  
Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” 
Ed. Zanichelli.

Adipocita del tessuto adiposo bianco (b) e bruno (c). Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Tessuto adiposo bianco e bruno (segue)

Tessuto adiposo bianco e bruno (differenze).

Tessuto adiposo bianco e bruno (differenze).


Provenienza acidi grassi del tessuto adiposo

Gli acidi grassi per la sintesi dei trigliceridi nel tessuto adiposo bianco provengono da due fonti:

  1. assunzione dal plasma
  2. biosintesi ex novo (da Acetil-CoA)

1. Nel plasma gli acidi grassi dei trigliceridi sono trasportati in circolo attraverso:

  • CHILOMICRONI prodotti dall’intestino; acidi grassi assunti con la dieta (origine esogena)
  • Very Low Density Lipoproteins (VLDL); acidi grassi sintetizzati dal fegato (origine endogena)

2. La biosintesi ex-novo degli acidi grassi dell’adipocita è modesta,

  • Acetil-CoA è di origine glicolitica
  • Glicerolo-3P che deriva dal diidrossiacetone-P

Provenienza acidi grassi del tessuto adiposo (segue)

A livello dei tessuti i trigliceridi plasmatici dei chilomicroni e VLDL sono idrolizzati in acidi grassi e glicerolo dall’enzima Lipoproteina Lipasi (LPL).

LPL consente la chiarificazione del plasma che, dopo il pasto, per la presenza dei chilomicroni assume un colore lattiginoso.

Per questo LPL è detto fattore chiarificante il plasma.

ACIDI GRASSI LIBERI: entrano nel tessuto adiposo forse per azione di carrier.

GLICEROLO: torna al fegato, assorbito solo in minima parte dal tessuto.

RIMANENZE di chilomicroni e VLDL tornano al fegato.

Fonti di acidi grassi.
Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.

Fonti di acidi grassi. Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Lipoproteina Lipasi (LPL)

  • Enzima sintetizzato dal tessuto adiposo e muscolare (2 forme isoenzematiche diverse) e secreto nel letto vascolare
  • Si localizza sulla superfice luminale delle cellule endoteliali dei capillari
  • E’ ancorato alle catene di eparansolfato attraverso legami di natura elettrostatica
  • E’ attivato specificamente dall’ApoCII presente nei chilomicroni e nelle VLDL
Secrezione e funzione della lipoproteina lipasi.

Secrezione e funzione della lipoproteina lipasi.


Lipoproteina Lipasi (LPL)

L’attività della LPL è dipendente dallo stato nutrizionale dell’organismo:

  • aumenta in condizioni post-prandiali
  • diminuisce in condizioni di digiuno

Negli adipociti è presente una forma inattiva di LPL che viene rilasciata dopo stimoli appropriati

L’insulina provoca aumento dell’attività di LPL sia attraverso defosforilazione, che per induzione di sintesi e anche per secrezione.

Triiodiotironina e ormone somatotropo ne aumentano la sintesi.

Glucocorticoidi e alcune citochine ne reprimono la sintesi.

Integrazione metabolica fegato, muscolo e tessuto adiposo

L’attività del tessuto adiposo è strettamente integrata con fegato e muscolo, ciò consente di:

  • mantenere costante il livello ematico di glucosio
  • garantire apporto sufficiente ai vari tessuti di substrati energetici anche in condizioni di restrizione di nutrienti
  • immagazzinare i nutrienti, quando in eccesso

I tre tessuti controllano specifiche attività metaboliche attraverso:

  • segnali intracellulari (rapporto ATP/ADP, NADH/NAD+, AcetilCoA/CoA, glucosio6-P, citrato, Ca2+, etc.)
  • segnali extracellulari (livelli nutrienti)
  • segnali ormonali (insulina, glucagone, catecolammine)

Per uno schema sull’ integrazione metabolica tra fegato, tessuto adiposo e muscolo vedi diapositiva successiva.

Integrazione metabolica

Integrazione metabolica tra fegato, muscolo e tessuto adiposo. FFA: acidi grassi liberi, TG: trigliceridi.

Integrazione metabolica tra fegato, muscolo e tessuto adiposo. FFA: acidi grassi liberi, TG: trigliceridi.


Metabolismo del tessuto adiposo

Metabolismo del tessuto adiposo: incentrato su biosintesi e degradazione dei trigliceridi.

Nel tessuto adiposo si svolge:

  • LIPONEOGENESI: sintesi di trigliceridi ottenuti da fonti diverse (di origine non lipidica), maggiormente da glucosio e amminoacidi
  • LIPOGENESI: sintesi di trigliceridi a partire da composti preformati quali acidi grassi attivati ad Acil-CoA e glicerolo-3P

Inoltre, per i trigliceridi si può avere:

  • SINTESI TOTALE a partire da acido grasso e glicerolo-3P
  • ACILAZIONE di mono-di-gliceridi, derivati da idrolisi dei trigliceridi adipocitari

Metabolismo del tessuto adiposo (segue)

Il tessuto adiposo rappresenta il sito primario per l’accumulo dei trigliceridi.

La quota maggiore di acidi grassi proviene dalle lipoproteine plasmatiche, la sintesi ex-novo è modesta (10%).

La glicolisi è molto attiva, il glucosio fornisce Acetil-CoA e diidrossiacetone-P per la biosintesi dei trigliceridi:

Glucosio → piruvato  ossalacetato  citrato  AcetilCoA citoplasmatico  → Acil-CoA

Il tessuto adiposo non è programmato per la gluconeogenesi: assenti gli enzimi glucosio 6-fosfatasi e fruttosio 1-6 bisfosfatasi.

Metabolismo del tessuto adiposo: biosintesi acidi grassi

Il NADPH deriva da:

  • enzima malico (a)
  • via dei pentoso-fosfato (b)

Molto attivi gli enzimi glucosio 6-fosfato deidrogenasi e 6-fosfogluconato deidrogenasi.

Il glicerolo-3P proviene da diidrossiacetone-P glicolitico, prodotto dall’enzima glicerolo-3P deidrogenasi.

Nota: nel tessuto adiposo manca l’enzima glicerolo chinasi per esterificare il glicerolo derivato da lipolisi.

Gliceroneogenesi, una versione breve della gluconeogenesi, che sostiene la sintesi ex novo del glicerolo.

In alto: formazioe del NADPH. Tratto: da DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.

In alto: formazioe del NADPH. Tratto: da DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Metabolismo del tessuto adiposo

Sono sintetizzati acidi grassi saturi a lunga catena che possono essere poi allungati o deidrogenati.

Il citrato ha un ruolo essenziale:

  • consente il trasporto di Acetil-CoA dal mitocondrio al citoplasma
  • attiva il primo enzima della biosintesi: l’Acetil-CoA carbossilasi

Il processo di biosintesi degli acidi grassi nel tessuto adiposo è glucosio-dipendente e insulino-dipendente.

L’insulina stimola:

  • il processo di biosintesi degli acidi grassi
  • l’attività della trigliceride sintetasi

→ Accumulo dei trigliceridi nel tessuto adiposo

Effetti dell’insulina

IPERGLICEMIA
Produzione di insulina che provoca:

  • entrata di glucosio nell’adipocita attraverso inserimento di GLUT4 sulla membrana plasmatica
  • attivazione della glicolisi (defosforilazione della fruttosio-6-chinasi)
  • stimolo dell’attività della lipoproteina lipasi (sintesi e attivazione per defosforilazione)
  • inibizione della lipolisi (inattivazione della trigliceride lipasi)

IPOGLICEMIA/DIABETE

Produzione di glucagone:

  • inibizione dell’attività della lipoproteina lipasi
  • attivazione della trigliceride lipasi per liberare acidi grassi in circolo

Metabolismo del tessuto adiposo: LIPOLISI

Nel tessuto adiposo bianco si svolge anche la LIPOLISI, degradazione dei trigliceridi → produzione di acidi grassi e glicerolo.

Gli acidi grassi vengono riversati in circolo oppure riesterificati per formare nuovi acidi grassi.

Il glicerolo, in assenza della glicerolo chinasi, entra in circolo ed è trasportato al fegato.

I livelli ematici di FFA, acidi grassi liberi, dipendono dalle attività metaboliche del tessuto adiposo.

LIPOLISI e LIPOGENESI sono due processi coinvolti in un ciclo continuo: fino al 70% degli acidi grassi rilasciati dalla trigliceride lipasi vengono riesterificati negli adipociti per riformare trigliceridi.

LIPOLISI: controllo ormonale

Nella LIPOLISI sono coinvolti tre enzimi:

  1. TRIGLICERIDE LIPASI (enzima chiave del processo di lipolisi)
  2. Digliceride lipasi
  3. Monogliceride lipasi

L’attività dell’enzima TRIGLICERIDE LIPASI dipende da molti ormoni tale enzima infatti è definito anche lipasi ormone-sensibile.

Ormoni che influenzano l’attività della trigliceride lipasi in maniera diretta:

  • GLUCAGONE (effetto stimolatorio)
  •  CATECOLAMMINE (effetto variabile)
  •  INSULINA (effetto inibitorio)

Ormoni che contribuiscono indirettamente:
ORMONI TIROIDEI
GLUCOCORTICOIDI
CAFFEINA/TEOFILLINA

LIPOLISI: controllo ormonale (segue)

Effetti Catecolammine: diversi in relazione a differenti condizioni fisiologiche e endocrine.

Attività correlata a:

  • variazioni del tipo e del n. di recettori → 5 sottotipi di recettori adrenergici, 3 di tipo β (tipo attivatorio), 2 di tipo α (inibitorio)
  • diversità delle proteine G (Gs stimolatorie oppure Gi inibitorie)
  • funzionalità della proteina chinasi A

Inoltre:
le catecolammine controllano la proliferazione/differenziamento degli adipociti attraverso il fattore di trascrizione CREB con meccanismo cAMP-dipendente.

LIPOLISI: controllo ormonale (segue)

Una concentrazione bassa di glucosio nel sangue provoca rilascio di glucagone o adrenalina.

Il legame al recettore dell’ormone provoca attivazione, tramite le proteine Gs, dell’adenilato ciclasi che produce cAMP.

La proteina chinasi A (PKA) cAMP-dipendente fosforila le molecole di perilipina presenti sulla gocciolina lipidica e la trigliceride lipasi.

La fosforilazione della peripilina consente l’accesso della trigliceride lipasi alla goccia lipidica.

Gli acidi grassi rilasciati viaggiano in circolo legati all’albumina.

Mobilizzazione dei trigliceridi del tessuto adiposo. 
Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.

Mobilizzazione dei trigliceridi del tessuto adiposo. Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Regolazione ormonale Lipolisi

Schema generale della regolazione ormonale della lipolisi.

Schema generale della regolazione ormonale della lipolisi.


Termogenesi

PRODUZIONE DI CALORE

Meccanismi diversi nel tessuto adiposo bianco e nel tessuto adiposo bruno.

Termogenesi: tessuto adiposo bianco

Tessuto adiposo bianco

Ruolo indiretto e diretto nella generazione di calore.

Indiretto: produzione di acidi grassi → termogenesi in altri tessuti

Diretto: produzione di calore in situ attraverso:

  • rottura legame estereo tra acidi grassi e glicerolo (trigliceridi adipocitari)
  • ciclo continuo di idrolisi e riesterificazione dei trigliceridi
  • shuttle del glicerolo, in condizioni di eccesso di glicerolo-3P

Il glicerolo-3P nel mitocondrio viene ossidato da un enzima FAD-dipendente con liberazione di calore.

Anche l’ossidazione del FADH2 per azione di ormoni tiroidei libera energia sotto forma di calore (disaccoppiamento della fosforilazione).


Termogenesi: tessuto adiposo bianco

Il tessuto adiposo bruno ha un ruolo essenziale nella generazione di calore:

  • processo dipendente dalla beta-ossidazione degli acidi grassi: il 90% dell’energia delle ossidazioni viene dissipata come calore.

Il tessuto adiposo bruno è programmato per la termogenesi:

  • fortemente vascolarizzato
  • innervato da fibre noradenergiche → recettori di tipo β
  • ricco di mitocondri che contengono la termogenina o proteina disaccoppiante (UCP1)

Termogenesi: proteina UCP1

Proteina 32 kD.

Prodotto del gene UCP1.

Proteina inserita nella membrana mitocondriale interna.

Costituisce un canale di ritorno per i protoni dallo spazio intermembrana alla matrice senza attraversare il complesso FoF1: disaccoppiamento della sintesi di ATP dal flusso elettronico.

Energia del potenziale di ossidoriduzione liberata come calore.

Sintesi stimolata dalle catecolammine.

Produzione di calore attraverso la termogenina. 
Tratto: da DL Nelson & MM Cox “i principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.

Produzione di calore attraverso la termogenina. Tratto: da DL Nelson & MM Cox “i principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Termogenesi: regolazione catecolammine

Esposizione al freddo

Noradrenalina/adrenalina attraverso un aumento del cAMP attivano la Proteina chinasi A (cAMP-dipendente).

Si innesca una cascata di fosforilazioni che attiva il fattore trascrizionale CREB (CRE Binding Protein).

CREB induce la trascrizione di UCP1, della trigliceride lipasi (liberazione di acidi grassi) e stimola anche la sintesi di LPL (assunzione di acidi grassi dal sangue).

Maggiore disponibilità di acidi grassi per la termogenesi.

Per uno schema sull’effetto delle catecolammine vedi diapositiva successiva

Regolazione ormonale termogenesi

Effetto delle catecolammine.

Effetto delle catecolammine.


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