Franca Esposito » 31.Obesità e regolazione della massa corporea

Tessuto adiposo: funzione secretoria

Organo che produce e secerne proteine la cui azione si esplica:

• a distanza, proteine con funzione ormono-simile (previo ingresso nel torrente circolatorio)
• localmente, sostanze con funzione autocrina o paracrina

La lezione è della Prof. Raffaella Faraonio

Tessuto adiposo: funzione secretoria (segue)

Proteine secrete dal tessuto adiposo:

• Leptina
• Lipoproteina Lipasi (LPL)
• Apolipoproteina E (Apo E)
• Adipsina
• Proteina stimolante l’acilazione (ASP)
• Adiponectina
• Trasforming growth factor-β (TGF-β)
• Tumor necrosis factor-α (TNF-α)
• Interleuchina-6 (IL-6)
• Inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1)

Tessuto adiposo: funzione secretoria (segue)

Organo di sintesi dei principali ormoni sessuali steroidei: produce enzimi chiave nel metabolismo di tali ormoni.

17 β-idrossisteroide deidrogenasi, catalizza la conversione di:

• androstenedione → testosterone;
• estrone → estradiolo.

Aromatasi citocromo P₄₅₀, catalizza la trasformazione dell’anello A degli androgeni nella forma benzenica, tipica degli estrogeni.

Es. testosterone → estradiolo

3 β-idrossisteroide deidrogenasi, catalizza reazioni di ossidazione del pregnenolone e dei suoi derivati nella sintesi degli ormoni steroidei.

Es. pregnenolone → progesterone

Azione della Leptina

Oltre che a livello dell’ipotalamo, la leptina ha azione diretta sul metabolismo:

• aumenta il dispendio energetico attraverso inibizione dalla lipogenesi e stimolazione della lipolisi;
• favorisce la termogenesi attraverso la sintesi della termogenina.

Inoltre, la leptina:

• regola l’attività tiroidea: secrezione ormone tireotropo con aumento del T₃
• facilita l’ematopoiesi
• regola il sistema immunologico e riproduttivo
• regola la formazione dell’osso

Quando il gene della leptina (OB) è mutato in entrambe le copie, i topi transgenici diventano obesi.

Se ad essi si somministra leptina il loro peso si riduce.

Regolazione della fame

Segnali periferici che afferiscono al SNC e regolano l’assunzione di cibo:

segnali anoressigenici (che sopprimono l’appetito):

• Leptina
• Insulina
• Pro-oppiomelacortina (POMC)
• Melanocortina/Melanocyte Stimulating Hormone (a-MSH)
• Peptide YY (PYY_3-36)
• Colecistochinina (CCK )
• Cocaine-Anphetamine-Regulated-Transcript (CART)

segnali oressigenici (che stimolano l’appetito):

• Neuropeptide Y (NPY)
• Grelina

Regolazione della fame

NPY: Neuropeptide Y, segnale oressigenico.

Contiene 36 residui amminoacidici.

Sintetizzato principalmente nel nucleo arcuato dell’ipotalamo.

Stimola l’appetito -il più importante- e risponde sia al digiuno che alla restrizione calorica, azione opposta alla leptina.

Prodotto insieme ad Agouti related protein (AgRP), la cui iperespressione è causa di obesità.

Regolazione fame a breve termine: Grelina e PYY_3-36

Grelina: ormone peptidico (28 aa), prodotto dalle cellule che rivestono lo stomaco.

Potente stimolatore della fame (inizialmente riconosciuto come stimolo per il rilascio di GH), agisce in tempi più brevi rispetto a leptina/insulina.

Recettori localizzati a livello dell’ipofisi e dell’ipotalamo, ma anche nel muscolo e nel tessuto adiposo.

Sindrome di Prader-Willi caratterizzata da appetito incontrollabile: livelli elevati di grelina ematica.

PYY_3-36: ormone peptidico (34 aa), prodotto dalle cellule endocrine che rivestono intestino tenue e duodeno.

Riduce la fame agendo sugli stessi siti della grelina, ma in senso opposto.

Agisce sui neuroni oressigenici inibendo il rilascio di NPY.

Regolazione della fame

La leptina riduce l’introito di cibo attraverso:

• inibizione dell’espressione del Neuropeptide Y (oressigenico)
• attivazione di α-MSH che stimola il senso di sazietà

L’insulina agisce sui recettori dell’ipotalamo per inibire la fame attraverso:

• inibizione del rilascio di Neuropeptide Y
• stimolazione della produzione di α-MSH

Adiponectina (segue)

Ruoli protettivi dell’adiponectina

L’adiponectina sensibilizza gli organi all’azione insulinica.

Infatti, topi con geni difettosi di adiponectina → meno sensibili all’insulina

La sensibilizzazione all’insulina svolge ruolo protettivo alla sindrome metabolica che è correlata all’obesità e all’insulino-resistenza.

Ipoadiponectinemia → livelli plasmatici di adiponectina ridotta → fattore di rischio per uno stato di insulino-resistenza.

Inoltre impedisce l’adesione monocitaria alle cellule endoteliali → ruolo protettivo sull’aterosclerosi.

Recettori PPAR e omeostasi lipidica

PPARα: espresso nel fegato, rene, muscolo, cuore e tessuto adiposo bruno

Regola l’espressione di geni coinvolti in

• assunzione dei lipidi (lipoproteine)
• β-ossidazione mitocondriale/perossisomiale e β-ossidazione microsomiale

PPARγ: espresso nel tessuto adiposo e nel fegato

Regola l’espressione di geni coinvolti in:

• differenziamento degli adipociti
• biosintesi e immagazzinamento dei lipidi
• metabolismo del glucosio

PPAR δ/β: espresso nel fegato e muscolo

Regola l’espressione di geni coinvolti nella β-ossidazione di acidi grassi.

Obesità

Patologia multifattoriale associata a cambiamenti di stile di vita e alimentari.

Tipica, anche se non esclusiva, delle società dette “del benessere”.

Associata a varie complicanze/patologie.

Conseguenze dell’obesità:

• patologie del sistema circolatorio: aterosclerosi, cardiopatie, ipertensione, etc.
• patologie del sistema osteo-articolare
• alterazioni sistema endocrino
• maggiore incidenza di tumore
• sviluppo di diabete di tipo 2, (non insulino-dipendente) mediato da resistenza all’insulina

Obesità e Diabete di tipo 2

Dall’obesità al diabete di tipo 2

Lo sviluppo del diabete avviene gradualmente:

• fase precoce: diminuita sensibilità all’insulina del tessuto muscolare ed epatico, compensata da maggiore produzione di insulina pancreatica
• fase che precede il diabete: sindrome metabolica, associata a sviluppo di obesità con relative conseguenze
• fase diabetica: resistenza all’insulina con iperglicemia

Ipotesi del “carico lipidico” per lo sviluppo del diabete di tipo 2.

Obesità e Diabete di Tipo 2 (segue)

Ipotesi del “carico lipidico” per lo sviluppo del Diabete di Tipo 2

Gli adipociti normalmente immagazzinano acidi grassi in quantità definita sotto il controllo del fattore PPARγ.

Nell’obesità tale capacità di immagazzinamento si esaurisce Gli adipociti diventano meno sensibili all’insulina → incremento lipolisi con aumento dei grassi in circolo.

Negli adipociti diminuisce l’espressione del fattore trascrizionale SREBP1 e quindi la biosintesi di acidi grassi controllata da SREBP1.

Nel fegato e nel muscolo, aumenta l’espressione di SREBP1 che comporta eccesso di immagazzinamento di lipidi in tali organi

Ai livelli elevati di trigliceridi si associa anche uno stato di infiammazione cronica.