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Franca Esposito » 31.Obesità e regolazione della massa corporea


Tessuto adiposo: funzione secretoria

Organo che produce e secerne proteine la cui azione si esplica:

  • a distanza, proteine con funzione ormono-simile (previo ingresso nel torrente circolatorio)
  • localmente, sostanze con funzione autocrina o paracrina

La lezione è della Prof. Raffaella Faraonio

Tessuto adiposo: funzione secretoria (segue)

Proteine secrete dal tessuto adiposo:

  • Leptina
  • Lipoproteina Lipasi (LPL)
  • Apolipoproteina E (Apo E)
  • Adipsina
  • Proteina stimolante l’acilazione (ASP)
  • Adiponectina
  • Trasforming growth factor-β (TGF-β)
  • Tumor necrosis factor-α (TNF-α)
  • Interleuchina-6 (IL-6)
  • Inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1)

Tessuto adiposo: funzione secretoria (segue)

Organo di sintesi dei principali ormoni sessuali steroidei: produce enzimi chiave nel metabolismo di tali ormoni.

17 β-idrossisteroide deidrogenasi, catalizza la conversione di:

  • androstenedione → testosterone;
  • estrone → estradiolo.

Aromatasi citocromo P450, catalizza la trasformazione dell’anello A degli androgeni nella forma benzenica, tipica degli estrogeni.

Es. testosterone → estradiolo

3 β-idrossisteroide deidrogenasi, catalizza reazioni di ossidazione del pregnenolone e dei suoi derivati nella sintesi degli ormoni steroidei.

Es. pregnenolone → progesterone

Teoria Lipostatica

Teoria lipostatica: spiega la costanza relativa di peso corporeo.

Postula un meccanismo a feedback: quando il peso del corpo va oltre un certo valore (punto di controllo), viene inibita l’assunzione di cibo ed aumenta il consumo di energia.

Meccanismo: segnale prodotto a livello del tessuto adiposo: leptina.

Trasmissione ed elaborazione a livello cerebrale.

Modifiche comportamento alimentare (riduzione appetito) e attività metabolica/motoria.

Massa corporea: punti di controllo.
Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.

Massa corporea: punti di controllo. Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Leptina

LEPTINA (dal greco leptos = leggero) 167 aa, struttura simile alle citochine, alfa-elica con ponte S-S.

→ Controllo comportamento alimentare e attività metabolica/motoria.

Secreta dal tessuto adiposo bianco (adipochina), in relazione allo stato nutrizionale e all’attività liposintetica del tessuto adiposo.

Livelli circolanti associati all’entità della massa adiposa; aumentano dopo il pasto e si riducono nel digiuno prolungato.

Agisce su recettori presenti nell’ipotalamo per ridurre l’appetito.

Struttura a nastro della Leptina. Immagine da: Albanesi

Struttura a nastro della Leptina. Immagine da: Albanesi


Azione della Leptina

Oltre che a livello dell’ipotalamo, la leptina ha azione diretta sul metabolismo:

  • aumenta il dispendio energetico attraverso inibizione dalla lipogenesi e stimolazione della lipolisi;
  • favorisce la termogenesi attraverso la sintesi della termogenina.

Inoltre, la leptina:

  • regola l’attività tiroidea: secrezione ormone tireotropo con aumento del T3
  • facilita l’ematopoiesi
  • regola il sistema immunologico e riproduttivo
  • regola la formazione dell’osso

Quando il gene della leptina (OB) è mutato in entrambe le copie, i topi transgenici diventano obesi.

Se ad essi si somministra leptina il loro peso si riduce.

Leptina: trasduzione segnale

Trasduzione del segnale della leptina nell’ipotalamo

In seguito al legame della leptina, il recettore di membrana dimerizza

Fosforilazione di essi su residui di tirosina ad opera della chinasi Janus (JAK)

Reclutamento di proteine STAT (STAT dei grassi) e fosforilazione di residui di tirosina da parte della stessa Janus

Dimerizzazione delle STAT e migrazione nel nucleo

Azione a livello del DNA: regola la trascrizione dei geni dei neuropeptidi NPY, CRH, POMC e UCP1

Il segnale della leptina trasdotto con meccanismo JAK/STAT. Immagine autoprodotta.

Il segnale della leptina trasdotto con meccanismo JAK/STAT. Immagine autoprodotta.


Regolazione della fame

Segnali periferici che afferiscono al SNC e regolano l’assunzione di cibo:

segnali anoressigenici (che sopprimono l’appetito):

  • Leptina
  • Insulina
  • Pro-oppiomelacortina (POMC)
  • Melanocortina/Melanocyte Stimulating Hormone (a-MSH)
  • Peptide YY (PYY3-36)
  • Colecistochinina (CCK )
  • Cocaine-Anphetamine-Regulated-Transcript (CART)

segnali oressigenici (che stimolano l’appetito):

  • Neuropeptide Y (NPY)
  • Grelina

Interazione tra recettori insulina e leptina

La leptina rende le cellule del muscolo e del fegato più sensibili all’insulina.

Ipotesi: il recettore dell’insulina con attività tirosino chinasi e il recettore della leptina (attraverso JAK) potrebbero avere lo stesso substrato, forse IRS-2.

IRS-2 fosforilato attiva PI-3K che scatena una serie di eventi, tra cui inibizione della fame

IRS2 funziona da integratore dei segnali provenienti da questi due recettori

Modello per l’interazione tra recettori dell’insulina e della leptina. Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.

Modello per l'interazione tra recettori dell'insulina e della leptina. Tratto da: DL Nelson & MM Cox “I principi di biochimica di Lehninger” Ed. Zanichelli.


Regolazione della fame

NPY: Neuropeptide Y, segnale oressigenico.

Contiene 36 residui amminoacidici.

Sintetizzato principalmente nel nucleo arcuato dell’ipotalamo.

Stimola l’appetito -il più importante- e risponde sia al digiuno che alla restrizione calorica, azione opposta alla leptina.

Prodotto insieme ad Agouti related protein (AgRP), la cui iperespressione è causa di obesità.

Regolazione fame a breve termine: Grelina e PYY3-36

Grelina: ormone peptidico (28 aa), prodotto dalle cellule che rivestono lo stomaco.

Potente stimolatore della fame (inizialmente riconosciuto come stimolo per il rilascio di GH), agisce in tempi più brevi rispetto a leptina/insulina.

Recettori localizzati a livello dell’ipofisi e dell’ipotalamo, ma anche nel muscolo e nel tessuto adiposo.

Sindrome di Prader-Willi caratterizzata da appetito incontrollabile: livelli elevati di grelina ematica.

PYY3-36: ormone peptidico (34 aa), prodotto dalle cellule endocrine che rivestono intestino tenue e duodeno.

Riduce la fame agendo sugli stessi siti della grelina, ma in senso opposto.

Agisce sui neuroni oressigenici inibendo il rilascio di NPY.

Regolazione della fame

La leptina riduce l’introito di cibo attraverso:

  • inibizione dell’espressione del Neuropeptide Y (oressigenico)
  • attivazione di α-MSH che stimola il senso di sazietà

L’insulina agisce sui recettori dell’ipotalamo per inibire la fame attraverso:

  • inibizione del rilascio di Neuropeptide Y
  • stimolazione della produzione di α-MSH

Adiponectina

Adiponectina: ormone peptidico

Prodotto dal tessuto adiposo e circolante nel sangue.

Struttura multimerica complessa con n. variabile del polipeptide di 224 aa.

Agisce attraverso specifici recettori di membrana, ne sono stati identificati 3.

La sua attività si esplica su: muscolo, fegato e tessuto adiposo.

Gli effetti (riportati accanto) sul metabolismo energetico sono mediati dalla proteina chinasi AMP-dipendente (AMPK), attivata da basse concentrazioni di AMP.

Effetto generale: incentiva l’azione dell’insulina.

Meccanismo d’azione dell’ adiponectina e suoi effetti. Immagine autoprodotta.

Meccanismo d'azione dell' adiponectina e suoi effetti. Immagine autoprodotta.


Adiponectina (segue)

Ruoli protettivi dell’adiponectina

L’adiponectina sensibilizza gli organi all’azione insulinica.

Infatti, topi con geni difettosi di adiponectina → meno sensibili all’insulina

La sensibilizzazione all’insulina svolge ruolo protettivo alla sindrome metabolica che è correlata all’obesità e all’insulino-resistenza.

Ipoadiponectinemia → livelli plasmatici di adiponectina ridotta → fattore di rischio per uno stato di insulino-resistenza.

Inoltre impedisce l’adesione monocitaria alle cellule endoteliali → ruolo protettivo sull’aterosclerosi.

Recettori del perossisoma

Recettori del Perossisoma Attivati dalla Proliferazione
(3 sottotipi: PPAR α, δ/β, γ)

Identificati per avere un ruolo nella sintesi di perossisomi.

Famiglia di fattori di trascrizione attivati dal ligando.

I ligandi sono gli acidi grassi o alcuni loro derivati.

Formano eterodimeri con il recettore RXR (recettore dei retinoidi X).

Si legano a regioni specifiche del DNA e stimolano la trascrizione genica.

Meccanismo d’azione dei recettori PPAR. Tratto da: “Principi di biochimica” di A.L.Lehninger ed. Zanichelli.

Meccanismo d'azione dei recettori PPAR. Tratto da: "Principi di biochimica" di A.L.Lehninger ed. Zanichelli.


Recettori PPAR e omeostasi lipidica

PPARα: espresso nel fegato, rene, muscolo, cuore e tessuto adiposo bruno

Regola l’espressione di geni coinvolti in

  • assunzione dei lipidi (lipoproteine)
  • β-ossidazione mitocondriale/perossisomiale e β-ossidazione microsomiale

PPARγ: espresso nel tessuto adiposo e nel fegato

Regola l’espressione di geni coinvolti in:

  • differenziamento degli adipociti
  • biosintesi e immagazzinamento dei lipidi
  • metabolismo del glucosio

PPAR δ/β: espresso nel fegato e muscolo

Regola l’espressione di geni coinvolti nella β-ossidazione di acidi grassi.

Tessuto adiposo e PPARγ

PPARγ induce geni implicati in:

  • immagazzinamento lipidi (LPL)
  • deposito lipidi (acil-CoA sintetasi)
  • differenziamento adipociti da precursori mesenchimali
  • glicerologenesi (PEPCK)
  • uptake del glucosio (GLUT4)

PPARγ è a sua volta regolato dal fattore trascrizionale SREBP1 (sterol regulatory element-binding protein 1), che produce ligandi endogeni di PPARγ e risponde a variazioni di livelli di leptina (inibitore)/insulina (attivatore).

Ligandi di PPARγ:

  • acidi grassi insaturi/eicosanoidi
  • farmaci (es. tiazolidenioni, farmaci antidiabetici nuova generazione)
Integrazione di segnali sul recettore PPARγ. Immagine autoprodotta.

Integrazione di segnali sul recettore PPARγ. Immagine autoprodotta.


Obesità

Patologia multifattoriale associata a cambiamenti di stile di vita e alimentari.

Tipica, anche se non esclusiva, delle società dette “del benessere”.

Associata a varie complicanze/patologie.

Conseguenze dell’obesità:

  • patologie del sistema circolatorio: aterosclerosi, cardiopatie, ipertensione, etc.
  • patologie del sistema osteo-articolare
  • alterazioni sistema endocrino
  • maggiore incidenza di tumore
  • sviluppo di diabete di tipo 2, (non insulino-dipendente) mediato da resistenza all’insulina

Obesità e Diabete di tipo 2

Dall’obesità al diabete di tipo 2

Lo sviluppo del diabete avviene gradualmente:

  • fase precoce: diminuita sensibilità all’insulina del tessuto muscolare ed epatico, compensata da maggiore produzione di insulina pancreatica
  • fase che precede il diabete: sindrome metabolica, associata a sviluppo di obesità con relative conseguenze
  • fase diabetica: resistenza all’insulina con iperglicemia

Ipotesi del “carico lipidico” per lo sviluppo del diabete di tipo 2.

Obesità e Diabete di Tipo 2 (segue)

Ipotesi del “carico lipidico” per lo sviluppo del Diabete di Tipo 2

Gli adipociti normalmente immagazzinano acidi grassi in quantità definita sotto il controllo del fattore PPARγ.

Nell’obesità tale capacità di immagazzinamento si esaurisce Gli adipociti diventano meno sensibili all’insulina → incremento lipolisi con aumento dei grassi in circolo.

Negli adipociti diminuisce l’espressione del fattore trascrizionale SREBP1 e quindi la biosintesi di acidi grassi controllata da SREBP1.

Nel fegato e nel muscolo, aumenta l’espressione di SREBP1 che comporta eccesso di immagazzinamento di lipidi in tali organi

Ai livelli elevati di trigliceridi si associa anche uno stato di infiammazione cronica.

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