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Franca Esposito » 1.Proteine specializzate d'interesse biomedico: Collageno


Collageno

  • Glicoproteina insolubile del tessuto connettivo, tendini, denti, cartilagine, matrice organica, osso, cornea
  • L’unità strutturale del collageno è il TROPOCOLLAGENO costituito da una superelica con 3 catene a avvolte a spirale
  • Ciascuna catena a possiede una struttura ripetitiva di un’unità tripeptidica, Gly-X-Pro oppure Gly-X-4Hyp

 

Elica sinistrorsa: 3 residui/giro

Gly 35%
Ala 11%
Pro/Hyp 21%

Idrossilazione dei residui di Pro e Lys = modificazioni post-traduzionali

Lezione della Prof.Franca Esposito

Struttura del Collageno

1. L’elica del collageno (estremamente diversa dall’α elica) si definisce “coiled coil” ed è caratterizzata da tre catene polipeptidiche separate (catene a) superavvolte le une sulle altre.

Il collageno nel suo complesso ha una andamento destrorso (le singole catene α sono sinistrorse).

Le fibre di collageno sono organizzazioni sovramolecolari di molecole di tropocollageno che si associano in maniera diversa tra di loro per generare diversi gradi di resistenza.

Struttura della fibra di Collageno

Molecola a forma di bastoncino con PM 300000 Da, con lunghezza 3000 angstrom, spessore 15 angstrom.

I 3 polipeptidi avvolti coiled-coil hanno lunghezza simile (circa 1000 aa) ma possono avere sequenze aa diverse.

Nelle Fibre le unità di collageno sono disposte in file parallele adiacenti.

Le unità di ciascuna fila sono separate da spazi fissi e disposte in modo sfalsato rispetto alle unità della fila adiacente → → tipiche striature trasversali al microscopio elettronico.

Le molecole di collageno sono unite da legami crociati che ne aumentano la forza.

Struttura del Collageno

  • Fibre: diametro variabile tra 10-300 nm.
  • Contengono striature con zone chiare (buchi) e scure (sovrapposizioni)
  • Tali zone includono una disposizione regolare di 4 o 8 molecole di tropocollagene: tra due molecole successive c’è un intervallo di 40 nm e ogni molecola è sfalsata rispetto a quella della fila parallela per un quarto della sua lunghezza
  • Buchi: siti di deposizione dell’idrossiapatite durante la formazione dell’osso
Immagine autoprodotta

Immagine autoprodotta


Struttura del Collageno (segue)

Immagine autoprodotta

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Sintesi del Collageno

La sintesi del collageno avviene in due fasi:

  1. INTRACELLULARE: produzione di procollageno da un precursore che viene prima idrossilato, poi glicosilato e successivamente organizzato nella tripla elica caratteristica del collageno. In seguito la molecola viene secreta
  2. EXTRACELLULARE: proteolisi alle estremità N e C terminale con trasformazione del procollageno in tropocollageno. Il tropocollageno si organizza in fibrille. Si generano a questo punto legami crociati tra le fibrille per formare le fibre di collageno
Sintesi del collageno. Immagine autoprodotta

Sintesi del collageno. Immagine autoprodotta


Struttura del collageno

Polimeri di prolina sintetizzati in laboratorio spontaneamente tendono ad assumere una struttura secondaria regolare ad elica molto stretta (poliprolina II) con caratteristiche molto simili a ciascuna elica del Tropocollageno (1 Pro o HyPro ogni 3 residui aa).

La Prolina quindi è responsabile della struttura del collageno: in questo aa l’angolo Φ (phi) del C α presente nella catena laterale ciclica (anello pentaatomico) forza il legame C-N ad assumere un valore compatibile con l’elica di poliprolina.

Nell’elica di tipo II della poliprolina, il piano di ogni legame peptidico è perpendicolare all’asse dell’elica.

Gruppi carbonilici dei legami peptidici sono diretti verso le catene laterali vicine per formare legami a idrogeno intercatena (ricordare che l’α elica classica ha i legami peptidici paralleli all’asse dell’elica con legami a idrogeno intracatena).

Sintesi del collageno: idrossilazione della prolina

Nelle I tappa di maturazione del collageno si ha idrossilazione delle proline e lisine ad opera degli enzimi prolil-4 idrossilasi e lisil idrossilasi.

L’enzima prolil-4 idrossilasi è un tetramero con subunità α2β2.

Ciascuna subunità contiene un atomo di Fe2+.

L’alfa-chetoglutarato subisce decarbossilazione ossidativa.

La reazione non richiede di acido ascorbico, esso è necessario per mantenere il ferro allo stato ridotto.

La reazione dell’enzima lisil idrossilasi è essenzialmente simile.

Reazione della prolil-4 idrossilasi. Immagine autoprodotta

Reazione della prolil-4 idrossilasi. Immagine autoprodotta


Collageno

  • Legami covalenti crociati di tipo insolito si stabiliscono tra le catene alfa all’interno di una molecola di collageno e le molecole di collageno in una fibra
  • Quantità e tipo di legami crociati varia con il tipo e l’età del tessuto
  • Tali legami coinvolgono residui di Lys, HyLys e His e creano residui non comuni quali la deidroidrossilisinonorleucina
Deidroidrossinorleucina.

Deidroidrossinorleucina.


Collageno (segue)

Il collageno è una proteina molto abbondante (1/3 di tutte le proteine dell’organismo).

Codificato da 30 geni su 12 cromosomi.

Esistono numerosissimi tipi di collagene propriamente detto e diverse proteine che hanno struttura polipeptidica largamente assimilabile al collagene.

Ne esistono 20 diversi tipi con diverse associazioni delle singole catene α.

Strutture aminoacidiche e funzioni differenti.

Anatomia

Tendine di Achille: caratterizzato da forte tensione e resistenza dovute alla composizione per circa il 32% di collagene.

Epidermide: il collageno permette di mantenere la qualità della struttura della cute, previene la disidratazione, mantiene l’elasticità e la tonicità. Esso garantisce una protezione “meccanica” dell’organismo da parte della pelle.

Tessuto osseo: il collageno svolge la funzione di rinforzare il tessuto osseo dell’apparato scheletrico – la riduzione della produzione di collagene fa incominciare il processo di diminuzione della massa ossea, ovvero l’osteoporosi.

Gli anziani presentano rigidità poiché aumentano i legamenti crociati delle fibre di collageno connettivali.

Tendine Achille.

Tendine Achille.


Vitamina C

La vitamina C (acido ascorbico) presente nella frutta (agrumi) e verdura è essenziale per la formazione del collagene.

Aiuta a mantenere l’integrità delle sostanze di origine mesenchimale (tessuto connettivo, tessuto osteoide e dentina).

È essenziale per la guarigione delle ferite e facilita la guarigione delle ustioni.

Potente agente riducente che nell’organismo viene ora ossidato e ora ridotto, funzionando come un sistema di ossidoriduzione cellulare.

Si forma nella conversione di glucosio ad ascorbato e si inattiva con la conservazione di frutta e verdura o con liofilizzazione.

In assenza di vitamina C le cellule non possono ossidrilare la prolina nelle posizioni Y, ne deriva un’instabilità del collageno che porta allo: scorbuto.

Vitamina C. Immagine autoprodotta

Vitamina C. Immagine autoprodotta


Scorbuto

Degenerazione generalizzata del tessuto connettivo, in fase avanzata anche emorragie gengivali (fragilità vasi sanguigni), perdita dei denti, mancata cicatrizzazione delle ferite e degenerazione ossea.

Causato da mancanza di Vitamina C (Ac. Ascorbico).

Descritto per la prima volta nel 1200 (VII crociata), l’esercito indebolito dallo scorbuto perse con gli egiziani.

L’introduzione nella dieta di arance, limoni, … , frutta.

Collageno: catabolismo

Collagenasi

  • Metalloenzimi che tagliano la tripla elica del collageno a livello dei legami peptidici tra Gly-Ile e Gly-Leu
  • Turnover associato a degradazione intracellulare lisosomiale
  • HyPro urinaria è un marker catabolico
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