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Bruno Amato » 3.Il Diabete mellito tipo 2

Corso integrato di medicina clinica e chirurgia generale 1

Il Diabete Mellito tipo 2

prof. Raffaele Napoli

Diabetes – the global epidemic

King et al estimated the prevalence of diabetes and the number of individuals with diabetes who are 20 years of age in all countries of the world for three points in time (1995, 2000 and 2025)
Age-specific diabetes prevalence estimates were applied to United Nations population estimates and projections for the number of adults aged 20 years in all countries of the world. For developing countries, urban and rural populations were considered separately
The major portion of the numerical increase in diabetes is predicted to occur in developing countries. There will be a 42% increase, from 51 to 72 million, in developed countries and a 170% increase, from 84 to 228 million, in developing countries
Therefore, by 2025, more than 75% of individuals with diabetes will reside in developing countries, compared with 62% in 1995

Reference: King H, Aubert RE, Herman WH. Diabetes Care 1998; 21: 1414-1431

“Alarming upward trend” in diabetes – prevalence from 1997 to 2025

The World Health Report in 1998 from the World Health Organisation (WHO) noted an “alarming upward trend” in diabetes
WHO believes that population ageing, unhealthy diets, obesity and a sedentary lifestyle are the main factors that explain this rise and predicts that diabetes cases in adults will more than double globally from 143 million in 1997 to 300 million by 2025 largely because of dietary and other lifestyle factors
In general, non-communicable diseases such as diabetes are more common than infectious diseases in the industrialised world

Reference: World Health Organisation. The World Health Report: life in the 21st century, a vision for all. Geneva: WHO, 1998

Prevalence of type 2 diabetes varies throughout Europe

These data, taken from the CODE-2 (Costs of Diabetes in Europe – Type 2) study, show the prevalence of type 2 diabetes as a percentage of the whole population in five European nations
Also shown are the estimated number of individuals with the disease in each country

Reference: Jönsson B. Revealing the cost of type II diabetes in Europe. Diabetologia 2002; 45: S5-S12

Increasing incidence in children and adolescents

Until recently, most children presenting with diabetes had type 1 diabetes
Type 2 diabetes is now being increasingly reported
Accounts for up to 45% of recently recognised cases of diabetes among children and adolescents in the US
Most cases of type 2 diabetes in children and adolescents are attributable to obesity

Mortality rate in diabetic patients more than doubled vs non-diabetics

Balkau et al analysed the 20-year mortality of the men aged 44-55 years in the Whitehall, Paris Prospective and Helsinki Policemen studies
75% of the deaths in the Helsinki study were from CVD, compared with 56% in Whitehall and 31% in France

References:

Balkau B et al. Lancet 1997; 350: 1680
Reid DD et al. Lancet 1974; i: 469-473
Ducitemière P et al. Diabetologia 1980; 19: 205-210
Pyorala K. Diabetes Care 1979; 2: 131-141

Type 2 diabetes is associated with serious complications at time of diagnosis

The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) was a trial of 5100 newly-diagnosed patients with type 2 diabetes. The study showed that approximately half the patients already had some evidence of diabetic tissue damage at diagnosis
Neuropathy affects around 7% of those with diabetes at the time of diagnosis
Retinopathy, glaucoma or cataracts occur in around 10% of people after 15 years of diabetes. Blindness affects around 2%
Nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease
Coronary heart disease (CHD) affects 7.5–20% of all people with diabetes over 45 years of age (in the USA). The risk of CHD is two to four times higher than for those without diabetes
Cerebrovascular disease: the risk of stroke is two to four times higher in people with diabetes. Fifteen percent of people with type 2 diabetes die from stroke
The risk of peripheral vascular disease is four to eight times higher in people with type 2 diabetes

Reference: United Kingdom Prospective Study VIII. Diabetologia 1991; 34: 877-890

Framingham Heart Study: risk of CV disease in subjects with and without diabetes

Epidemiological research from the Framingham Heart Study has shown that diabetes predisposed subjects to all of the major atherosclerotic diseases and coronary heart disease was the most common and most lethal
The chart shows the age-adjusted relative risk of clinical manifestations of cardiovascular disease (CVD) for diabetics versus non-diabetics (16-year follow up after the 10th biennial examination of the Framingham Cohort Study). It is based on 554 men (46 with diabetes) and 760 women (43 with diabetes) who were free of CVD at exam 10
The risk for individuals without diabetes is represented by the broken line at a risk ratio of 1. It is clearly noticeable that the risk of CV disease is greater for those with diabetics compared to those without
For men with diabetes, the age-adjusted risk ratio of coronary heart disease is 1.73 compared to individuals without diabetes (p<0.05) and for women it is 2.5 (p<0.01).
No data were available for sudden death in women

Reference: Kannel WB et al. Am Heart J 1990; 120: 672-676

Risk of MI is high in type 2 diabetes

Classification of Diabetes

Type 1 diabetes (results from beta-cell destruction)
Type 2 diabetes (results from a progressive insulin secretory defect on the background of insulin resistance)
Other specific types of diabetes due to other causes, e.g. genetic defects in beta-cell function, in insulin action, diseases of the exocrine pancreas, and drug or chemical induced
Gestational diabetes

DIABETE MELLITO (DM)

Classificazione (ADA 1997/OMS 1999)

DIABETE MELLITO Tipo 1
DIABETE MELLITO Tipo 2
Altri tipi specifici
Diabete gestazionale

DIABETE MELLITO

Classificazione (ADA 1997/OMS 1999)

DIABETE MELLITO Tipo 1 (vecchia definizione: IDDM)

Causato da distruzione della ß-cellula, solitamente porta a carenza completa di insulina; può essere:
- immunomediato
- idiopatico

DIABETE MELLITO Tipo 2 (vecchia definizione: NIDDM)

Resistenza insulinica predominante e deficit relativo
Deficit secretivo predominante e resistenza relativa

DM tipo 1 e DM tipo 2 – Caratteristiche differenziali

DM tipo 1

Esordio tipicamente improvviso, con sintomi di iperglicemia e acidosi
Complicanze croniche non prima di 5 anni
Peso corporeo spesso normale
Età tipicamente giovane (<30 anni)
Familiarità spesso assente
Carenza assoluta di insulina (= necessità assoluta di insulina)

DM tipo 2

Esordio spesso insidioso
Complicanze talora già alla diagnosi
Obesità frequente
Età adulta/avanzata
Familiarità spesso presente
Carenza relativa di insulina (= necessità non assoluta di insulina)

Pathophysiology of type 2 diabetes

Pathogenesis of type 2 diabetes

The abnormal glucose metabolism observed in type 2 diabetes involves a number of different organs
Impaired beta-cell function at the pancreas is a common defect in established type 2 diabetes. The overproduction of glucose by the liver as a result of insulin resistance is also a characteristic trait
Furthermore, insulin resistance at the adipose tissues can affect glucose uptake at the tissue and also causes excess fatty acid release, which further increases hepatic glucose output
Insulin resistance also affects the skeletal muscle, in which 80 to 90% of insulin-stimulated glucose uptake occurs. This uptake is attenuated in patients with type 2 diabetes
Stimulation of glucose metabolism by insulin requires that the hormone must first bind to specific receptors on the surface of all insulin-target tissues
In type 2 diabetes, both insulin receptor and post-receptor defects have been shown to contribute to insulin resistance

Reference: DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Diabetes Care 1992; 15: 318-354

Pathophysiology of type 2 diabetes

Type 2 diabetes is a heterogeneous disorder

Characterised by two fundamental defects
- Insulin Resistance + Beta-cell dysfunction = Type 2 diabetes
Part of the Insulin Resistance Syndrome (a cluster of metabolic disorders)
Type 2 diabetes is a heterogeneous disorder, requiring impairment of both insulin action (insulin resistance) and insulin secretion (beta-cell dysfunction)
The disease has a long development and symptoms may not be noticeable during the early stages of the disease
Insulin resistance represents the preliminary defect in most patients with type 2 diabetes.1 The body compensates for this decreased sensitivity by secreting more insulin. Eventually, beta-cell failure may ensue2,3 leading to the development of overt diabetes.4
Type 2 diabetes forms part of a cluster of CV risk factors known as the ‘Insulin Resistance Syndrome’ or ‘Metabolic Syndrome’ 5

References:

Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S1-S7
UK Prospective Diabetes Study Group. UK prospective diabetes study 16. Diabetes 1995; 44: 1249-1258
Alberti KGMM. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1): S3-S10
DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Diabetes Care 1992; 15,318-354
Reaven. Phys Rev 1995; 75: 66-79

Aetiological determinants and risk factors for type 2 diabetes

Environmental and behavioural factors such as an increasing sedentary lifestyle and increasing levels of obesity are important factors that have contributed to the type 2 diabetes epidemic. A major debate in the aetiology of diabetes is the issue of the thrifty genotype versus the thrifty phenotype. In the ‘thrifty genotype” hypothesis, the increased prevalence of diabetes may be due to an evolutionary advantageous thrifty genotype that promoted fat deposition and storage of calories when there was plenty of food thereby providing a survival advantage when food was scarce. However, with westernisation, these populations now have a plentiful diet accompanied by a reduction in physical activity. Therefore, this previously favourable genetic profile may have become a handicap, resulting in obesity and type 2 diabetes. In comparison, the thrifty phenotype hypothesis is based on epidemiological observations linking low birth weight with the risk of adult disease (obesity, diabetes and hypertension). The theory is that intrauterine malnutrition leads to reduced birth size and to permanent changes in the structure/function of various tissues (e.g. endocrine pancreas, vascular system), which predispose to disease in adult life.

Reference: Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Nature 2001; 414: 782-787

Progression of type 2 diabetes

Natural history of type 2 diabetes: a progressive disease

This slide shows the temporal relationship between insulin resistance, insulin secretion and the development of diabetes
In the early stages, as insulin sensitivity falls, there is a compensatory increase in insulin secretion and the individual remains normoglycaemic
In the long term, as the beta-cells begin to fail, insulin secretion falls and abnormal glucose tolerance and hyperglycemia become apparent until frank type 2 diabetes develops

Reference: International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota

Criteria for the diagnosis of diabetes

Condizioni Prediabetiche (ADA/OMS 1999)

DIABETE MELLITO

Definizione

Il diabete mellito è una sindrome caratterizzata da valori di glicemia superiori alla norma (iperglicemia), e dovuta alla carenza assoluta o relativa di secrezione insulinica e/o ad una ridotta azione tissutale di questo ormone
Il passaggio di glucosio nelle urine (glicosuria) determina aumento della produzione di urina (poliuria) e conseguente disidratazione tissutale, sete e necessità di bere molto (polidipsia)
Le complicanze più frequenti del diabete sono di tipo microangiopatico (retina, rene etc.) e macroangiopatico (cuore, cervello etc.)

DIABETE TIPO 2

Caratteristiche essenziali

Rappresenta oltre il 90% di tutti i tipi di diabete
Età adulta/avanzata
- Età di insorgenza: > 30 anni
- Frequenza molto alta > 65 anni
Esordio lento, spesso insidioso (complicanze talora già presenti alla diagnosi)
Obesità frequente (ca. 80% dei casi)
Familiarità spesso presente (multifattorialità genetica)
Carenza relativa di insulina (= necessità non assoluta di insulina)

DIABETE TIPO 2 – Patogenesi

Evoluzione ingravescente

DIABETE TIPO 2 – Patogenesi

Sindrome da insulinoresistenza

Sindrome (pluri)metabolica

Insulinoresistenza: come si misura?

Il metodo di riferimento è il clamp del glucosio che misura la sensibilità all’insulina (parametro reciproco della resistenza).

Mantenimento dell’insulinemia a un livello costante stabilito, di solito elevato (iperinsilinemia) mediante infusione continua di insulina
Mantenimento della glicemia a un livello costante stabilito, di solito normale (euglicemia) mediante infusione continua di glucosio

La velocità di infusione del glucosio necessaria a mantenere costante la glicemia corrisponde all’utilizzo tissutale di glucosio, ossia alla sensibilità all’insulina.

Insulinoresistenza: come si misura?

Altri metodi

Complicanze del diabete

Complicanze metaboliche
Complicanze microangiopatiche
Complicanze macroangiopatiche

Complicanze del diabete

Complicanze metaboliche (complicanze acute)

Complicanze metaboliche (Chetoacidosi)

Complicanze metaboliche

Coma iperosmolare non chetonico (Stato iperosmolare non chetonico)

Complicanze metaboliche (acidosi lattica)

Complicanze croniche

Organi - bersaglio

Complicanze croniche

Microvascolari (microangiopatia)

Retinopatia diabetica
Nefropatia diabetica
Neuropatia diabetica

Macrovascolari (macroangiopatia)

Cardiopatia ischemica
Patologia cerebrovascolare
Vasculopatie periferiche

Altre

Piede diabetico
Disturbi gastrointestinali, genitourinari, dermatologici
Infezioni

Complicanze del diabete – Quali i collegamenti patogenetici?

Microangiopatia

Retinopatia diabetica

La più diffusa complicazione cronica del diabete tipo 1 (freq. > 50%) e tipo 2 (freq. 15-35%) e rappresenta la prima causa di cecità.

Retinopatia non proliferante

aumento permeabilità vascol., microaneurismi, microemorragie, riduzione flusso, ischemia
può complicarsi con maculopatia (compromissione visiva)

Retinopatia proliferante

forma più grave: neovascolarizzazione in risposta all’ischemia
emorragia del vitreo, fibrosi, distacco retina (oftalmopatia diab. avanzata)
compromissione reversibile o definitiva del visus

Prevenzione/terapia

diagnosi precoce, controllo glicemico, foto-coagulazione laser (per retin. prolif. e maculopatia)

NB: Il diabete può causare anche cataratta e glaucoma

Microangiopatia

Nefropatia diabetica

Complicazione progressiva e frequente (DM1 20-30% – DM2 10%)
Causa frequente di insufficienza renale cronica terminale (dialisi) (15% in Italia)

Microangiopatia – Nefropatia diabetica

Prevenzione/Rallentamento progressione/terapia

Microangiopatia

Neuropatia diabetica

Alterazione del sistema nervoso periferico causata dal diabete. Può interessare sia la componente somatica che autonomica. Colpisce il 50% dei diabetici tipo 1 e 2. Cause: ischemia/ alterazione tissutale su base dismetabolica.

Polineuropatia distale simmetrica: Perdita sensoriale distale, parestesia (formicolio, bruciore), dolore, in particolare alle estremità degli arti (distribuzione “a calzino” o “a guanto”)
Poliradiculopatia diabetica: Dolore intenso disabilitante/debolezza motoria. Localizzazioni: torace, addome, anche, cosce
Mononeuropatia: Disfunzione isolata di nervi cranici o periferici (presunta origine vascolare). Manifestazioni: diplopia, paresi facciale etc.
Neuropatia autonomica: Può interessare il simpatico e il parasimpatico
Manifestazioni cliniche: tachicardia, ipotensione ortostatica, disturbi gastrointestinali, vescicali, sessuali, alterata sudorazione etc.

Microangiopatia

Neuropatia diabetica – Prevenzione/terapia

Controllo metabolico DCCT: riduz. rischio neuropatia > 60%
Il trattamento della neuropatia diabetica è “meno che soddisfacente”
Trattamento del dolore: antiinfiammatori non steroidei
Il dolore cronico associato alla neuropatia difficile da trattare può rispondere agli antidepressivi triciclici

Gli inibitori dell’aldoso-reduttasi non hanno ad oggi offerto risultati significativi (mancata efficacia/bassa tollerabilità).

Macroangiopatia

La patologia aterosclerotica si presente più precocemente, in forma più rapidamente evolutiva e più grave nel diabetico rispetto al non diabetico
L’incidenza di cardiopatia ischemica, cerebropatia ischemica e vasculopatia periferica è 2-6 volte maggiore nel diabetico rispetto al non diabetico (senza differenza tra i sessi)
L’incidenza di aterosclerosi e sue complicazioni risulta aumentata anche in presenza di IFG o IGT (sindrome da insulinoresistenza)
L’aterogenesi è favorita dall’iperglicemia e dalle condizioni associate (ipertensione, dislipidemia, obesità microlabuminuria)
Diabete insulinoresistenza accrescono il rischio trombotico per aumento dei livelli plasmatici di fibrinogeno e PAI-1

Macroangiopatia

Cardiopatia ischemica

Nel diabetico il rischio di infarto (morbilità e mortalità) è aumentato di 2 volte (uomo) e di 4 volte (donna)
La mortalità conseguente a infarto è doppia rispetto al non diabetico
La forma di infarto “silente” (senza dolore) nel diabetico è più frequente che nel non diabetico (40% vs 20%)
Lo studio UKPDS (DM2) ha dimostrato una riduzione del 16% (non statistic. signif.) del rischio di infarto con terapia intensiva vs. non intensiva
Lo studio di Framingham ha evidenziato nel diabetico un incremento di mortalità anche per scompenso cardiaco (cardiomiopatia diabetica), oltre che per coronaropatia, infarto e vasculopatia periferica.

Macroangiopatia

Patologia cerebrovascolare

Il rischio di patologia cerebrovascolare è aumentato nel diabetico, con incremento di 3 volte dell’ictus
La prognosi è peggiore nel diabetico che nel non diabetico (minori possibilità di ricupero funzionale e maggiore incidenza di mortalità)

Macroangiopatia

Vasculopatie periferiche

La claudicatio intermittens (perdita intermittente di funzionalità degli arti inferiori dovuta ad ischemia) nel diabete è 4 volte maggiore nell’uomo e 6 volte nella donna rispetto alla popolazione generale
La vasculopatia periferica contribisce marcatamente alle ulcerazioni e alla gangrena del “piede diabetico” ed è il fattore causale principale per le amputazioni

Piede diabetico

La perdita della sensibilità (neuropatia diabetica) e la patologia vascolare, la rallentata guarigione delle ferite, la maggiore suscettibilità alle infezioni predispongono a gravi lesioni del piede (“piede diabetico“) che possono portare ad amputazione. Le lesioni più frequenti sono: ulcere, gangrena e più raramente artropatia di Charcot (deformità ossea del piede).

10% -15% dei diabetici presenta lesioni ai piedi
Il diabete è responsabile del 50% delle amputazioni non traumatiche
Il rischio di lesioni al piede è inversamente proporzionale al controllo glicemico

Quadri clinici (stadi di gravità crescente):

ulcere superficiali senza infezione
ulcere profonde spesso infette
ulcere profonde con ascessi/osteomielite
gangrena distale
gangrena estesa

Prevenzione/terapia

Screening / controllo frequente del piede; calzature adeguate; interventi di rivascolarizzazione; cura infezioni (antibiotici), fattori di crescita / espianti cutanei x rimarginare le ulcere. La gangrena (stadi 4 e 5) richiede amputazioni più o meno estese.

Altre complicazioni

Disturbi gastrointestinali (attribuibili soprattutto alla neuropatia): gastroparesi, costipazione, diarrea, anoressia etc.
Disturbi genitourinari (attribuibili a neuropatia e suscettib. infezioni): impotenza, calo della libido, disturbi vescicali, infezioni urinarie ricorrenti
Manifestazioni dermatologiche: ritardata guarigione dlle ferite, ulcere, manifestazioni eritematose, acanthosis nigricans
Infezioni: La maggiore suscettibilità alle infezioni (> frequenza/gravità) è attribuibile a depressione dell’immunità cellulare, ridotta vascolarizzazione, iperglicemia
Manifestazioni cliniche: maggior frequenza/gravità di infezioni comuni – comparsa di infezioni rare (es. otite esterna maligna)