Nell’organismo i farmaci subiscono trasformazioni metaboliche volte alla formazione di metaboliti con proprietà chimico-fisiche favorevoli ad una successiva escrezione; questi prodotti, di solito, sono meno liposolubili e molto polari, ciò li rende suscettibili di processi escretivi dipendenti da appositi trasportatori.
FARMACO –> REAZIONI (fase I) OSSIDATIVE-RIDUTTIVE-IDROLITICHE —> METABOLITA —> REAZIONI DI SINTESI (fase II) –> PRODOTTI CONIUGATI
Le trasformazioni di prima fase smascherano o introducono nella molecola del farmaco raggruppamenti polari (OH-COOH-NH2) che rendono il composto idoneo a subire processi di coniugazione con sostanze endogene (ac.glucuronico, acetato, solfato ed aminoacidi diversi) con formazione di composti idrosolubili e sempre privi di attività farmacologica.
Ogni farmaco può dare origine a più metaboliti.
Dove avvengono le reazioni di biotrasformazione?
Reazioni di I° fase: la reazione più importante nel metabolismo dei farmaci liposolubili e di ormoni steroidei è quella di ossidazione da parte di enzimi microsomiali, particolarmente esigenti di NADPH e di ossigeno molecolare (detti ossidasi a funzione mista).
La capacità di catalizzare una grande quantità di reazioni ossidative può essere attribuito ad un comune meccanismo: l’idrossilazione che comporta la riduzione di un costituente microsomiale, il citocromo P450 , un vero e proprio enzima ossidante.
NADPH + A + H+ → AH2 +NADP+AH2 + O2 → COMPLESSO OSSIDATO ATTIVO
COMPL.OSSID. ATTIVO + FARMACO → FARMACO OSSIDATO + A + H2O
A = citocromo P450 ossidato
AH = citocromo P450 ridotto
Le reazioni ossidative più importanti comprendono:
Non è raro il caso in cui il farmaco sia metabolizzato con due o più procedure ed in tal caso, le quote di metaboliti formatisi dipendono dalle attività differenziali di vari sistemi enzimatici metabolizzanti (anfetamina, fenilbutazione).
Reazioni di II° fase (sintesi): possono avvenire quando un farmaco o il suo metabolita di prima fase contengono gruppi funzionali del tipo ossidrile (-OH), carbossile (-COOH), aminico (-NH2) o sulfidrilico (-SH) disponibili a combinarsi con un composto naturale prodotto dall’organismo. Possono così formarsi nuovi metaboliti idrosolubili e polari prontamente escretabili.
Le sostanze coniuganti principali sono: ac.glucuronico, glicina, cisteina, metionina (metilazione), il radicale solfato (esteri solfati), il radicale acetato (acetilazione).
Tali coniuganti non reagiscono direttamente col farmaco o col suo metabolita di prima fase ma con forme previamente inattivate o attive di esso. Le forme attivate sono dovute alla presenza di nucleotidi e la reazione tra nucleotide, farmaco e coniugante viene catalizzata da enzimi. Diversamente dalle reazioni di prima fase, alcune reazioni di coniugazione appaiono limitate o assenti in alcune specie animali.
Età:
Sesso
Stato di nutrizione
Patologie
Specie
Razza (farmacogenetica)
Esposizione ad agenti inquinanti
Interazioni fra farmaci
Tali coniuganti non reagiscono direttamente col farmaco o col suo metabolita di prima fase ma con forme previamente inattivate o attive di esso.
Le forme attivate sono dovute alla presenza di nucleotidi e la reazione tra nucleotide, farmaco e coniugante viene catalizzata da enzimi.
Diversamente dalle reazioni di prima fase, alcune reazioni di coniugazione appaiono limitate o assenti in alcune specie animali.
Gli enzimi epatici possono aumentare la loro attività e la loro sintesi in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo).
L’induzione farmaco metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice autoinduzione ), ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore farmaco-(autoinduzione).
Il metabolismo di un farmaco può anche essere ridotto per inibizione del processo biotrasformativo, assistendo in questo caso ad una ritardata eliminazione del farmaco. Se si instaura l’inibizione di una via metabolica, può prevalere una seconda e ciò può essere molto importante soprattutto se il farmaco è dotato di potenziale di tossicità.
Il nefrone è l’unità morfofunzionale del rene in cui si svolgono le funzioni di filtrazione, riassorbimento e secrezione, tipiche di questo organo. Ogni nefrone risulta composto da un glomerulo renale (glomerulo di Malpigli o corpuscolo renale), dal tubulo che a esso fa capo nel quale si distinguono tre successive porzioni: una prima parte contorta (tubulo contorto prossimale), che si inizia a fondo cieco, come capsula di Bowman, ed è in relazione con la rete mirabile capillare arteriosa del glomerulo una parte intermedia (ansa di Henle), costituita da due bracci rettilinei che si continuano l’uno nell’altro, formando una stretta ansa un’ultima parte (tubulo contorto distale) dal decorso tortuoso, cui fa seguito un tubo collettore iniziale urinifero e dal tubulo collettore in cui l’urina viene riversata prima di defluire nel bacinetto. Nel nefrone avviene la trasformazione del filtrato glomerulare in urina.
Quindi
I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono eliminati per filtrazione glomerulare, la quota legata alle proteine plasmatiche non può essere eliminata così.
2. Importanza degli studi pre-clinici nello sviluppo di un farmaco
3. Importanza degli studi clinici nello sviluppo di un farmaco
7. Residui di xenobiotici negli alimenti
8. Passaggio dei farmaci nel latte
10. Reazioni avverse da farmaci
11. Segnalazione