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Roberto Ciarcia » 5.Farmacocinetica II


Biotrasformazioni

Nell’organismo i farmaci subiscono trasformazioni metaboliche volte alla formazione di metaboliti con proprietà chimico-fisiche favorevoli ad una successiva escrezione; questi prodotti, di solito, sono meno liposolubili e molto polari, ciò li rende suscettibili di processi escretivi dipendenti da appositi trasportatori.

FARMACO –> REAZIONI (fase I) OSSIDATIVE-RIDUTTIVE-IDROLITICHE —> METABOLITA —> REAZIONI DI SINTESI (fase II) –> PRODOTTI CONIUGATI

Le trasformazioni di prima fase smascherano o introducono nella molecola del farmaco raggruppamenti polari (OH-COOH-NH2) che rendono il composto idoneo a subire processi di coniugazione con sostanze endogene (ac.glucuronico, acetato, solfato ed aminoacidi diversi) con formazione di composti idrosolubili e sempre privi di attività farmacologica.

Biotrasformazioni

Ogni farmaco può dare origine a più metaboliti.

Dove avvengono le reazioni di biotrasformazione?

  • Fegato
  • Reni
  • Intestino
  • Polmoni
Metabolismo dei farmaci

Metabolismo dei farmaci


Metabolismo


Reazione di I° Fase: ossidazione

Reazioni di I° fase: la reazione più importante nel metabolismo dei farmaci liposolubili e di ormoni steroidei è quella di ossidazione da parte di enzimi microsomiali, particolarmente esigenti di NADPH e di ossigeno molecolare (detti ossidasi a funzione mista).
La capacità di catalizzare una grande quantità di reazioni ossidative può essere attribuito ad un comune meccanismo: l’idrossilazione che comporta la riduzione di un costituente microsomiale, il citocromo P450 , un vero e proprio enzima ossidante.

NADPH + A + H+ → AH2 +NADP+AH2 + O2 → COMPLESSO OSSIDATO ATTIVO

COMPL.OSSID. ATTIVO + FARMACO → FARMACO OSSIDATO + A + H2O

A = citocromo P450 ossidato

AH = citocromo P450 ridotto

Farmacocinetica

Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi

Il citocromo P450 è una famiglia di enzimi


Farmacocinetica  (segue)

Le reazioni ossidative più importanti comprendono:

  • idrossilazione di composti aromatici;
  • ossidazione di composti alifatici;
  • dealchilazione di radicali agganciati all’O oppure all’N;
  • deaminazioni ossidative;
  • desulfurazioni (sostituzione di un atomo di S con uno di O);
  • ossidazione dell’atomo di S.

Non è raro il caso in cui il farmaco sia metabolizzato con due o più procedure ed in tal caso, le quote di metaboliti formatisi dipendono dalle attività differenziali di vari sistemi enzimatici metabolizzanti (anfetamina, fenilbutazione).

Farmacocinetica (segue)

Reazioni di II° fase (sintesi): possono avvenire quando un farmaco o il suo metabolita di prima fase contengono gruppi funzionali del tipo ossidrile (-OH), carbossile (-COOH), aminico (-NH2) o sulfidrilico (-SH) disponibili a combinarsi con un composto naturale prodotto dall’organismo. Possono così formarsi nuovi metaboliti idrosolubili e polari prontamente escretabili.

Le sostanze coniuganti principali sono: ac.glucuronico, glicina, cisteina, metionina (metilazione), il radicale solfato (esteri solfati), il radicale acetato (acetilazione).

Tali coniuganti non reagiscono direttamente col farmaco o col suo metabolita di prima fase ma con forme previamente inattivate o attive di esso. Le forme attivate sono dovute alla presenza di nucleotidi e la reazione tra nucleotide, farmaco e coniugante viene catalizzata da enzimi. Diversamente dalle reazioni di prima fase, alcune reazioni di coniugazione appaiono limitate o assenti in alcune specie animali.

Fattori che influenzano il metabolismo

Età:

  • feto (sistema enzimatico incompleto);
  • neonato (scarsa glicuronoconiugazione);
  • adulto;
  • anziano (riduzione capacità metabolica).

Sesso
Stato di nutrizione
Patologie
Specie
Razza (farmacogenetica)
Esposizione ad agenti inquinanti
Interazioni fra farmaci

Farmacocinetica

Tali coniuganti non reagiscono direttamente col farmaco o col suo metabolita di prima fase ma con forme previamente inattivate o attive di esso.

Le forme attivate sono dovute alla presenza di nucleotidi e la reazione tra nucleotide, farmaco e coniugante viene catalizzata da enzimi.

Diversamente dalle reazioni di prima fase, alcune reazioni di coniugazione appaiono limitate o assenti in alcune specie animali.

Induzione farmaco-metabolica

Gli enzimi epatici possono aumentare la loro attività e la loro sintesi in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo).
L’induzione farmaco metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice autoinduzione ), ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore farmaco-(autoinduzione).

Farmaci Induttori

Farmaci Induttori


Farmaci Inibitori

Il metabolismo di un farmaco può anche essere ridotto per inibizione del processo biotrasformativo, assistendo in questo caso ad una ritardata eliminazione del farmaco. Se si instaura l’inibizione di una via metabolica, può prevalere una seconda e ciò può essere molto importante soprattutto se il farmaco è dotato di potenziale di tossicità.

Farmaci Inibitori

Farmaci Inibitori


Vie di eliminazione dei farmaci


Il nefrone

Il nefrone è l’unità morfofunzionale del rene in cui si svolgono le funzioni di filtrazione, riassorbimento e secrezione, tipiche di questo organo. Ogni nefrone risulta composto da un glomerulo renale (glomerulo di Malpigli o corpuscolo renale), dal tubulo che a esso fa capo nel quale si distinguono tre successive porzioni: una prima parte contorta (tubulo contorto prossimale), che si inizia a fondo cieco, come capsula di Bowman, ed è in relazione con la rete mirabile capillare arteriosa del glomerulo  una parte intermedia (ansa di Henle), costituita da due bracci rettilinei che si continuano l’uno nell’altro, formando una stretta ansa  un’ultima parte (tubulo contorto distale) dal decorso tortuoso, cui fa seguito un tubo collettore iniziale urinifero e dal tubulo collettore in cui l’urina viene riversata prima di defluire nel bacinetto. Nel nefrone  avviene la trasformazione del filtrato glomerulare in urina.

Filtrazione glomerulare

  • I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata.
  • Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare.
  • Con l’acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con PM fino a diverse migliaia di Dalton (PM < albumina).
  • Le proteine plasmatiche non vengono filtrate.

Quindi

I farmaci liberi o i metaboliti con basso PM vengono eliminati per filtrazione glomerulare, la quota legata alle proteine plasmatiche non può essere eliminata così.

Schema di riassorbimento e escrezione dei farmaci


Escrezione Renale

  1. I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende soprattutto dal volume delle urine.
  2. I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume delle urine.
  3. I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché soggetti a meccanismi di secrezione attiva.
  4. I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono escreti in maniera pH dipendente.

Escrezione epatica

  • L’escrezione dei farmaci nella bile è influenzata da due caratteristiche fisiche: la polarità e il PM.
  • Solo composti polari con PM > 300-500 vengono escreti nella bile.
  • Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre.
  • L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per os (effetto di primo passaggio o eliminazione pre sistemica).

Escrezione salivare

  • Bassa percentuale di proteine.
  • Farmaco prevalentemente non legato.
  • Il rapporto tra la misura contemporanea di farmaco totale nel plasma e nella saliva fornisce una buona indicazione della percentuale di farmaco libero nel plasma.

Vie Secondarie d’Eliminazione

  • Polmonare → per farmaci gassosi o volatili, passaggio per diffusione passiva.
  • Cutanea → attraverso sudore, sebo, peli, cellule epidermiche.
  • Latte → importante per i possibili effetti sul lattante.
  • Lacrime → irrilevante quantitativamente.

I materiali di supporto della lezione

Una terapia individualizzata e razionale

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