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Roberto Ciarcia » 6.Farmacodinamica


Farmacodinamica

La farmacodinamica studia gli effetti biochimici e il meccanismo d’azione dei farmaci.

Obiettivi

  • Identificare i siti d’azione dei farmaci.
  • Delineare le interazioni chimiche o fisiche tra farmaco e cellula.
  • Caratterizzare la sequenza completa farmaco-effetto.

Farmacodinamica (segue)

Azione farmacologica ≠ Effetto farmacologico

Azione farmacologica= alterazione funzionale a livello di un sito di azione, provocata da una sostanza biologicamente attiva.

Effetto farmacologico= effetto finale provocato dall’azione farmacologica o tossicologica, misurabile in un organo effettore o a livello generale

Sito d’azione = parte dell’organismo ove la sostanza biologicamente attiva esplica la sua azione, dando origine a un’alterazione funzionale che origina una catena di reazioni che dà l’effetto misurabile.

Farmacodinamica (segue)


Bersagli molecolari

  • Proteine: recettori, canali ionici, enzimi, trasportatori.
  • Acidi nucleici.
  • Lipidi di membrana.
  • Membrana cellulare.

Fattori che modificano l’azione dei farmaci

  • Specie animale.
  • Razza (es. tiobarbiturici nei purosangue, antistaminici nel mulo).
  • Età: effetto differente di un farmaco nel neonato dove vi è mancanza di alcuni enzimi necessari per metabolizzare il farmaco (corredo enzimatico non completo) e nell’anziano dove alcuni di questi enzimi sono inattivati.
  • Peso corporeo: ad ogni sua variazione, varia anche la dose da somministrare.
  • Sesso: per l’influenza di alcuni ormoni.
  • Alimentazione: se l’animale è a stomaco pieno o vuoto.
  • Stato di defedamento: quanto più è debole l’animale tanto più è difficile che il farmaco esplichi un’azione completa.
  • Sensibilità individuale: eccesso o difetto.

Farmacodinamica

Eccesso: idiosincrasia – anafilassi

Idiosincrasia: si ha un eccesso d’azione del farmaco già dalla I° somministrazione per la presenza di determinati anticorpi formatisi durante la vita fetale. Si ripete ad ogni somministrazione e non si trasferisce per via umorale.

Anafilassi: si ha un eccesso d’azione del farmaco che si manifesta sotto forma di shock anafilattico dopo la II somministrazione (scatenante). La I° somministrazione agisce da sensibilizzante per la formazione degli anticorpi. Reazione antigene-anticorpo. Si trasferisce per via umorale.

Difetto: resistenza.

Farmacodinamica (segue)


Combinazione tra più farmaci

  • Indifferenza:  i farmaci non interferiscono tra loro.
  • Antagonismo: due farmaci competono per lo stesso sito attivo. Può essere:
    • diretto – indiretto – unilaterale – bilaterale.
  • Sinergismo: combinazione di più farmaci per potenziare il loro effetto molecolare antibatterico (migliora l’azione del singolo farmaco).
  • Veicolo: ogni farmaco in soluzione deve essere somministrato con il veicolo appropriato.

L’attività di un farmaco può essere incrementata o ridotta in seguito all’esposizione contemporanea o consecutiva con un altro farmaco, tale fenomeno è definito interazione farmacologica.

Farmacodinamica (segue)

La variazione prodotta da un farmaco (l’azione del farmaco) deriva dall’interazione fra il farmaco e una struttura (di una cellula o di un tessuto) detta recettore.

La classificazione dei recettori dipende dal tipo di farmaco che interagisce con essi e dagli effetti che tali azioni determinano.

Azione del farmaco: interazione farmaco-recettore.

Effetti del farmaco: gli effetti successivi a tale interazione.

L’interazione farmacologica, per antonomasia, è l’interazione di due farmaci che agiscono su recettori comuni, in base ad essa i farmaci vengono definiti agonisti ed antagonisti.

Farmacodinamica (segue)

Agonista

  • Farmaco che interagisce con un particolare tipo di recettore verso cui ha un’affinità e dà luogo ad un effetto farmacologico quantificabile (attività intrinseca o efficacia, che è la misura della capacità del complesso F-R a determinare la variazione farmacologica).

Antagonista

  • Farmaco che interagisce con il recettore inibendo l’azione di un agonista, pur senza essere dotato di alcuna attività farmacologica propria.

Farmacodinamica (segue)

Antagonismo competitivo o recettoriale: quando sia l’agonista che l’antagonista agiscono sullo stesso recettore e l’antagonista è in grado, ad opportune concentrazioni, di bloccare o addirittura invertire gli effetti di un agonista. Quindi è un effetto reversibile se viene incrementata la dose dell’agonista.

Esempi

  • atropina → attività anti-muscarinica.
  • propranololo → blocca gli effetti β-adrenergici.
  • difenidramina → antistaminico anti H1.
  • spironolattone → antagonista dell’aldosterone.

Antagonismo non competitivo

Quando l’antagonista impedisce all’agonista di produrre i suoi effetti su un sito recettoriale, attraverso un’azione non specifica, ossia senza occupazione dello stesso recettore.

Esempi

  • fenossibenzamina → α- adrenergico bloccante
  • composti organo-fosforati → inibitori delle colinesterasi, provocano un blocco irreversibile di questi enzimi per fosforilazione del loro sito esterasico e l’intossicazione che ne deriva è dovuta ad un accumulo di acetilcolina endogena e la riattivazione delle colinesterasi viene ottenuta mediante somministrazione di pralidossima (antidoto).

Antidoto: è un farmaco che interagendo con una sostanza velenosa, dà luogo alla formazione di composti inerti (antagonismo chimico).

Antagonismo chimico

Si ha quando l’antagonista interagisce direttamente con l’agonista che perde la sua capacità di essere attivo (antagonismo per neutralizzazione), come avviene nel caso dell’eparina (fortemente acida) con la protamina (fortemente basica) e nel trattamento degli avvelenamenti da metalli pesanti, dove gli antagonisti (agenti chelanti) formano complessi di coordinazione con i metalli pesanti distogliendoli dal legame con alcuni ligandi tissutali (soprattutto gruppi sulfidrilici) quindi forma con gli ioni metalli pesanti composti insolubili, poco tossici e facilmente eliminabili attraverso il rene.

Esempi

  • Edetato di calcio bisodico per il Pb.
  • Di-penicillamina per il Cu.
  • Dimercaprolo (BAL) per As-Hg-

Farmacodinamica

L’interazione F-R implica che: F-R si plasmino complementariamente l’uno con l’altro. L’attrazione si commisura con l’instaurarsi di vari tipi di legami chimici, di solito deboli (legami ionici, idrogeno, forze di Van der Waals) reversibili. Se l’interazione fosse irreversibile si avrebbe una durata d’azione lunghissima, che produrrebbe effetti tossici.

Interazione additiva: quando l’effetto combinato dei due farmaci è uguale alla somma dei loro singoli effetti.

Es. Due pesticidi vengono somm. contemporaneamente, l’inibizione della colinesterasi è additiva.

Interazione sinergica: quando l’effetto di una combinazione è maggiore della somma dei singoli effetti indotti dai due farmaci.

Es. Tetracloruro di carbonio ed etanolo a livello epatico.

Farmacodinamica (segue)

Il legame farmaco-proteina riduce la possibilità di filtrazione glomerulare del farmaco mentre non interferisce con l’escrezione tubulare dipendente da specifici trasportatori.

Il trasportatore specifico è in grado di eliminare il complesso farmaco-proteina plasmatico, portando però a due effetti collaterali:

  • sia all’eliminazione di un farmaco attivo;
  • sia all’abbassamento della concentrazione di proteine plasmatiche.

Azioni non attribuibili ad interazioni su recettori

Alcuni farmaci agiscono senza combinarsi con recettori specifici, esplicando un’azione che dipende fondamentalmente dalle loro proprietà fisico-chimiche :

  • anestetici inalatori – diuretici osmotici – purganti salini;
  • antisettici – antiacidi – acidificanti – alcalinizzanti.

Tutti questi farmaci, però, sono efficaci a concentrazioni piuttosto elevate perché la loro azione su particolari sistemi biologici dipende dalla loro reale presenza in quel distretto.

Potenza di un farmaco

Viene ricavata in base alla dose da somministrare per provocare un effetto di intensità prefissata. Dipende dall’affinità di un farmaco per i suoi specifici siti recettoriali e dai processi che condizionano la concentrazione del farmaco nella biofase (assorbimento, distribuzione, eliminazione).

La potenza varia con proporzionalità inversa alla dose: più bassa sarà la dose necessaria per produrre gli effetti desiderati (una risposta voluta), minore sono gli effetti tossici, maggiore saranno gli effetti farmacologici, più potente è il farmaco.
Più alta è la dose di farmaco somministrata, minore è l’effetto farmacologico, maggiore è l’effetto tossico.

La potenza è minore o maggiore se dobbiamo utilizzare una dose d’attacco o una dose di mantenimento, o se la malattia è nello stato acuto o cronico.

Potenza di un farmaco (segue)

Ogni farmaco deve essere dosato.

  • Dose attacco: quantità massima che deve essere somministrata per ottenere un effetto immediato.
  • Dose di mantenimento: rappresenta 1/3-1/4 della dose di attacco, somministrata dopo quest’ultima e dopo aver raggiunto una regolarizzazione dell’evento da curare. Serve per evitare problemi di accumulo che porterebbero ad effetti indesiderati.
  • Accumulo dinamico: il farmaco dopo essere stato biotrasformato all’interno dell’organismo subisce una dinamizzazione necessaria per esplicare la sua funzione.

Sicurezza di un farmaco

Tutte le sostanze sono veleni poiché nessuna sostanza è priva di proprietà nocive. E’ solo la dose che qualifica una data sostanza come veleno.

Indice terapeutico

Ogni farmaco possiede due curve dose-risposta quantali: una riferita al suo effetto terapeutico e una per gli effetti tossici.

La sicurezza di un farmaco può essere accertata instaurando un rapporto tra la dose in grado di produrre effetti tossici e quella necessaria per determinare gli effetti desiderati :

indice terapeutico = (DL 50)/ (DE 50)

Farmacodinamica

  • DE 50: dose di farmaco necessaria a produrre un determinato effetto nel 50 % degli animali (media).
  • DL 50: dose di farmaco necessaria a produrre la morte del 50 % degli animali (media); viene utilizzata negli studi sulla tossicità letale.

Selettività di un farmaco

La selettività di un farmaco è la capacità dello stesso nel produrre un effetto particolare; è dipendente da variabili come: dose, liposolubilità, via di somministrazione.

L’antidotismo e le cure sintomatiche sono usate per combattere gli effetti nocivi.

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