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Reazioni avverse da farmaci

Art. 1 D. lvo del 6 aprile 2006, n. 193

• Effetto collaterale negativo: la reazione nociva e non voluta ad un medicinale veterinario che si verifica alle dosi normalmente utilizzate sull’animale per la profilassi, la diagnosi o a terapia di una malattia, o per ripristinare, correggere o modificare una funzione fisiologica.
• Effetto collaterale negativo su soggetto umano: la reazione nociva e non voluta che si verifica in un soggetto umano a seguito dell’esposizione ad un medicinale veterinario.

Reazioni avverse da farmaci (segue)

Art. 1 D. lvo del 6 aprile 2006, n. 193

• Grave effetto collaterale negativo: effetto collaterale che provoca il decesso o mette in pericolo la vita di un animale, ne provoca disabilità o incapacità significativa o rappresenta una anomalia congenita o un difetto alla nascita o produce segni permanenti o duraturi nell’animale trattato.
• Effetto collaterale negativo inatteso: effetto collaterale negativo la cui natura, gravità o conseguenza non è coerente con il riassunto delle caratteristiche del prodotto.

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Art. 1 D. lvo del 6 aprile 2006, n. 193

• Uso improprio: l’uso di un medicinale veterinario in modo non conforme a quanto indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto; il termine si riferisce anche all’abuso grave o all’uso scorretto di un medicinale veterinario.
• Diminuzione dell’efficacia: diminuzione dell’efficacia clinica del trattamento con il medicinale veterinario rispetto a quella attesa in base alle indicazione per l’uso riportate nel sommario delle caratteristiche del prodotto e nel foglietto illustrativo.

Difficoltà di rilevamento epidemiologo

a) Difficile distinzione tra: sintomi da malattia e sintomi da farmaco;

b) difficile rapporto causa/effetto in un modello non controllato con variabili poco note;

c) le D. A.R. possono mimare qualsiasi patologia, anche quella per cui viene impiegato il farmaco;

d) prescrizione spesso poli-farmacologica ed uso frequente di auto-prescrizione.

Reazioni avverse

3 principali gruppi di reazioni avverse:

• A
• B
• C

Effetti avversi di tipo A (Azione del farmaco)

Gli effetti di tipo A sono effetti avversi nel vero termine della parola. Essi sono però anche azioni farmacologiche. La differenza essenziale è che non sono voluti.
Esempi sono rappresentati dalla costipazione durante l’uso della morfina come analgesico o dalla sedazione prodotta da un ipnotico.

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Le reazioni di tipo A sono quelle più frequenti.

• Comuni (>1%).
• Dose-dipendenti.
• Relazione temporale evidente.
• Riproducibile.

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Effetti avversi di tipo A (azione del farmaco)

Metodi di studio:

• trial clinico;
• segnalazione spontanea;
• esperimenti;
• studi ospedalieri;
• monitoraggio di eventi connessi alle prescrizioni;
• studi di follow-up.

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Eventi avversi di tipo A, che insorgono in speciali situazioni o in soggetti con aumentata suscettibilità

• Lesioni selettive di organi;
• Effetti tardivi;
• Carcinogenicità/mutagenicità;
• Interazioni;
• Situazioni a rischio:
  • cuccioli
  • anziani
  • insufficienza renale
  • gravidanza
  • allattamento.

Lesioni organo-selettive

Esistono molti farmaci che sono generalmente ben tollerati, ma che esercitano effetti tossici selettivi su un particolare organo, tessuto o struttura, alcune volte a causa dell’accumulo o della produzione di metaboliti intermedi tossici in alcuni tessuti. Sono esempi di ciò l’ototossicità da aminoglicosidi o la retinopatia da clorochina.

Effetti tardivi
Esistono molti esempi di effetti di tipo A che richiedono mesi o addirittura anni di uso del farmaco per svilupparsi. La loro individuazione può essere difficile a causa della mancanza di una chiara relazione temporale. La carcinogenicità è una speciale forma di effetto tardivo. Per fortuna, molti farmaci potenzialmente carcinogeni o mutageni sono eliminati durante i test preclinici. Nonostante ciò, esistono alcuni esempi di farmaci associati ad un aumentato rischio di sviluppo di malattie maligne, come ad esempio il dietilstilbestrolo (carcinoma vaginale), gli immunosoppressori come la ciclosporina (linfoma maligno).

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Gruppi a rischio
Esistono molti differenti stati fisiologici e patologici che predispongono allo sviluppo di effetti farmacologici. Gravidanza, allattamento, infanzia, ridotta funzione renale sono tutte condizioni che possono permettere ai farmaci di causare effetti, che, in altre circostanze, potrebbero essere rari o assenti. L’effetto teratogeno della talidomide è un chiaro esempio di ciò. Poiché i pazienti dei trial sono selezionati, è improbabile che i trial clinici abbiano informazioni riguardo a queste popolazioni speciali. Possono essere necessari altri metodi di rilevazione, quali quelli, per esempio, usati per gli effetti avversi di tipo B.

Interazioni
Poiché molti farmaci possono interagire in molte differenti maniere, le interazioni farmaco-farmaco, farmaco-cibo esplicano un ruolo importante in farmacovigilanza. Per il loro meccanismo farmacologico queste interazioni possono spesso essere classificate come effetti di tipo A. Talvolta i farmaci interagiscono in maniera fisico-chimica quando esposti fuori dal corpo animale, ad esempio quando iniettati in vena. Sebbene non si tratti di un vero e proprio effetto farmacologico, questo fenomeno di incompatibilità farmaceutica è incluso in questa sezione.

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Effetti avversi di tipo B (reazione del paziente)

Il secondo gruppo principale, gli effetti avversi di tipo B, rappresenta un fenomeno che in medicina è ben tollerato dalla maggioranza dei consumatori dei farmaci, ma che occasionalmente determina una reazione “allergica”. Spesso, ed in maniera caratteristica, gli effetti di tipo B sono acuti, inaspettati e gravi. Spesso è caratteristico un periodo di sensibilizzazione di circa 10 giorni, ma il periodo di latenza alla sensibilizzazione può essere molto più lungo. Tali reazioni possono essere molto rare; 1 su 5000 o anche su 10000 animali e possono essere molto importanti sia per quel che riguarda il farmaco che per la salute della popolazione. Gli effetti avversi di tipo B sono la principale causa del ritiro dei farmaci dal mercato. Caratteristico è il fatto che non è presente, o è poco presente, una relazione con la dose: la reazione non è più frequente o più grave in animali dove vengono somministrate dosi più elevate.

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Effetti avversi di tipo C

Tali effetti sono definiti come l’aumentata incidenza di una data malattia in animali che usano un particolare farmaco, in confronto con la frequenza (rischio relativo) nei soggetti non esposti. L’associazione è essenzialmente una sproporzione statistica. E’ noto che esiste la possibilità di elementi di confusione. Confrontati con quelli di tipo B, gli effetti avversi di tipo C hanno una maggiore frequenza di fondo ed una relazione temporale meno ovvia. Inoltre, come quelli di tipo B, anche gli effetti avversi di tipo C sono spesso difficili da studiare in modelli sperimentali e, almeno all’inizio, il meccanismo è spesso sconosciuto.