Luciana Castaldo » 14.Derivati del foglietto mesodermico: l'apparato cardio-circolatorio

I primi vasi sanguigni

Quando l’embrione non è più in grado di soddisfare le sue necessità respiratorie, nutritizie ed escretorie, mediante semplice diffusione dei liquidi nutritizi, sviluppa un sistema di vasi capaci di distribuire ossigeno e nutrienti ai suoi tessuti e di trasportare i prodotti di rifiuto.
La formazione dei vasi sanguigni comincia con lo sviluppo di isole sanguigne o isolotti di Wolff nel mesenchima del mesoderma splancnico, prima del sacco vitellino e più tardi dell’allantoide.
I vasi sanguigni che sviluppano nella parete del sacco vitellino e dell’allanto-corion confluiscono in una rete extraembrionale, che fa capo ad una coppia di arterie e di vene vitelline ed una coppia di arterie e vene allantoidee le quali, attraverso il cordone ombelicale, penetrano nell’area embrionale.

In figura 1: 1) arteria, 2) vescicola 3) vena vitellina; 4) pericardio; 5) abbozzo cardiaco; 6) pieghe neurali; 7) aorta dorsale; 8 ) vena 9) arteria ombelicale; 10) placca corionica.
Vascular Development

Isole sanguigne

Le isole sanguigne sono aggregati, inizialmente compatti, di cellule mesenchimali (i primitivi emoangioblasti) che sviluppano lacune intercellulari. Successivamente, sotto l’influenza di fattori di crescita, gli emoangioblasti periferici si trasformano in elementi appiattiti che formano il rivestimento endoteliale dei vasi primitivi (angioblasti), mentre quelli centrali si differenziano in cellule staminali emopoietiche.
In questo modo si canalizzano i primi vasi sanguigni la cui maturazione è influenzata dal fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) e dal fattore di crescita trasformante β (TGF-β). Lo sviluppo di singoli canali in una rete dipende dal volume e dalla direzione del flusso sanguigno: i canali che convogliano il più alto volume di sangue aumentano in diametro e acquisiscono strati di tessuto aggiuntivi dal mesoderma circostante, diventando vasi a parete spessa quali le arterie; gli altri vasi che rimangono a parete sottile formano le vene.
L’angiogenesi implica la gemmazione di nuovi vasi, nonché il rimodellamento di quelli già esistenti sia durante lo sviluppo embrionale che dopo la nascita, in risposta all’azione di fattori di crescita.

I vasi intraembrionali

La formazione di vasi intraembrionali inizia subito dopo quella dei vasi extraembrionali, ma in maniera simile.
I vasi intraembrionali originano da isole sanguigne nel mesoderma splancnico davanti al disco protocordale, dove si forma una rete plessiforme a forma di ferro di cavallo che circonda la porzione cefalica dell’embrione. Contemporaneamente due gruppi di cellule angioblastiche, in posizione paramediana dorsale, formano due vasi paralleli, le aorte dorsali, che cefalicamente si collegano alla rete plessiforme.
L’ulteriore sviluppo del sistema vascolare, consiste nella formazione di condotti di calibro maggiore dalla primitiva rete plessiforme. I più voluminosi di questi sono le aorte primitive destra e sinistra, dalle quali origina l’albero arterioso fetale che viene a svilupparsi parallelamente al tubo cardiaco ed alla sua successiva evoluzione.
La formazione di anastomosi tra i vasi intra- ed extraembrionali completa il sistema circolatorio.

Vascular Development

Il celoma intraembrionale

Il mesoderma laterale viene diviso in uno strato parietale ed uno viscerale, dalla formazione di piccoli spazi che confluiscono nel celoma intraembrionale. Successivamente le porzioni sinistra e destra del celoma si fondono, cranialmente alla placca neurale in sviluppo, e formano una cavità celomatica allargata a forma di ferro di cavallo.
Intanto nel mesoderma splancnico, davanti al disco protocordale, si forma la placca cardiogenica a forma di ferro di cavallo. La successiva canalizzazione delle isole angioblastiche porta alla formazione del tubo endocardico primitivo, i cui bracci laterali, posti simmetricamente ai lati della linea mediana e al di sopra dell’endoderma del sacco vitellino, formano i tubi endocardici sinistro e destro.
Con la crescita dell’embrione il tubo endocardico, si sposta in posizione ventrale all’encefalo ed all’intestino in sviluppo.

Fusione dei tubi endocardici

Il ripiegamento craniale, caudale e laterale del disco embrionale in sviluppo comporta un rimodellamento dell’area cardiogenica e delle strutture adiacenti.
In conseguenza della formazione della piega craniale, i tubi endocardici, il celoma ed il setto trasverso ruotano di un angolo di 180° sull’asse laterale fino a diventare ventrali rispetto all’intestino anteriore e caudali rispetto alla membrana buccofaringea. Inoltre, il segmento convesso dei tubi endocardici fusi, inizialmente posto al margine anteriore del disco embrionale, si porta caudalmente e si anastomizza con le vene vitelline provenienti dal sacco vitellino.

Heart Development

Fusione dei tubi endocardici (segue)

Con la formazione delle pieghe laterali dell’embrione, i tubi endocardici sinistro e destro, gradualmente si avvicinano e, per un breve tratto, fondono le loro pareti mediali in modo da costituire un singolo tubo cardiaco. La fusione dei tubi endocardici è facilitata da un processo di morte cellulare programmata nella zona di contatto tra i due tubi. Essa non si estende per l’intera lunghezza dei tubi endocardici per cui le estremità craniali e caudali rimangono separate.

Il primordio del cuore e la cavità pericardica

Con la fusione dei tubi endocardici, primordio del cuore appare costituito in direzione cranio-caudale da quattro regioni di calibro differente: il bulbo arterioso, il ventricolo, l’atrio ed il seno venoso. Inoltre, anche i due foglietti mesodermici parietale e viscerale si accollano, per cui il tubo cardiaco è posto nella cavità pericardica, inizialmente sospeso mediante il mesocardio dorsale e ancorato dal mesocardio ventrale.
Il mesocardio ventrale regredisce rapidamente, mentre il mesocardio dorsale rimane attaccato al pericardio a livello del tronco arterioso e del ventricolo formando il peduncolo che sostiene il cuore ed i grossi vasi. Di conseguenza il cuore viene a trovarsi sospeso nella cavità pericardica con l’atrio ed il seno venoso posti inizialmente fuori della cavità pericardica, nel setto traverso.

Outer form and position of the heart

I rapporti del cuore

Il cuore in sviluppo viene quindi a trovarsi in posizione ventrale rispetto all’intestino anteriore, caudalmente all’encefalo e cranialmente al setto trasverso.

Direzione del flusso sanguigno

Il sangue entra nella porzione caudale dei primitivi tubi endocardici dirigendosi cranialmente, perciò, scorre dal seno venoso, attraverso l’atrio ed il ventricolo primitivi, al bulbo cardiaco.
Prima della loro fusione, i due tubi cardiaci hanno rapporto cranialmente con le due aorte dorsali, destra e sinistra, che si formano ventralmente al tubo neurale. Queste si incurvano ai lati del faringe e si continuano come aorte dorsali che emettono ognuna: le arterie intersegmentali, dirette alla parete del corpo dell’embrione, le arterie vitelline per il sacco vitellino, e le arterie ombelicali per la placenta.
Con la fusione dei due tubi cardiaci avviene anche quella del tratto ventrale delle aorte primitive, che formano un unico tronco arterioso che fuoriesce dal tubo cardiaco. Da questo tronco emergono le aorte ascendenti primitive o ventrali che, piegandosi ad arco, si continuano come aorte discendenti primitive o dorsali, e costituiscono il primo arco aortico.

Ripiegamento del tubo cardiaco

Il tubo cardiaco è dotato di un’intrinseca capacità a ripiegarsi e di un’attiva migrazione dei miocardiociti; inoltre, cresce più rapidamente della cavità pericardica in cui è contenuto.
Poiché la regione bulbo-ventricolare subisce il maggiore sviluppo, a livello di questa si forma una piega bulbo-ventricolare e l’intero tubo si ripiega ad U per cui l’atrio ed il seno venoso vengono tirati nella cavità pericardica.
A questo stadio l’ansa occupa una posizione ventrale nella cavità pericardica, alla destra del piano mediano. Le porzioni cefalica e mediana dell’abbozzo cardiaco, con una convessità ventro-caudale e verso destra, risultano costituite da un ramo ascendente che dà origine al bulbo cardiaco e da una porzione mediana che forma il primitivo ventricolo; la porzione caudale è costituita dall’atrio e dal seno venoso.

Ripiegamento del tubo cardiaco (segue)

L’ulteriore sviluppo porta l’abbozzo del cuore ad assumere una forma ad S con l’atrio ed il seno venoso che si spostano in senso craniale e dorsale. In particolare l’atrio si espande cranialmente verso il tronco arterioso, in posizione dorsale rispetto al bulbo ed al ventricolo.

Outer form and position of the heart

Sviluppo delle diverse componenti del cuore

Con l’ulteriore sviluppo delle diverse componenti del cuore primitivo:

• il seno venoso forma lateralmente il corno destro e sinistro;
• l ‘atrio, posto dorsalmente al ventricolo ed al bulbo arterioso, con un’unica cavità differenzia all’esterno due diverticoli dilatati che abbracciano il bulbo, le orecchiette;
• il ventricolo, posto in basso e ventralmente all’atrio, è diviso dal bulbo del cuore mediante il solco interventricolare;
• il bulbo, che rappresenta la porzione ascendente dell’abbozzo cardiaco, differenzia una porzione inferiore che forma la regione trabecolata del ventricolo destro, una porzione media, cono del cuore, che forma la porzione di efflusso dei due ventricoli, ed infine una porzione superiore, il tronco arterioso, che forma i tratti prossimali dell’aorta e dell’arteria polmonare.

Inoltre, la cavità atriale si continua con la cavità ventricolare attraverso il canale atrioventricolare a direzione dorso-ventrale.

Il seno venoso

All’estremità caudale del cuore primitivo, il seno venoso, arriva il sangue venoso trasportato da: vene vitelline o onfalomesenteriche reflue dal sacco vitellino; vene ombelicali che drenano l’allantoide; vene cardinali comuni che raccolgono attraverso le vene cardinali craniali e caudali il sangue refluo dall’embrione.

La parete del cuore

Quando i tubi endocardici si fondono nel primitivo abbozzo cardiaco l’endotelio che riveste i singoli tubi costituisce l’endocardio, mentre le cellule del mesoderma splancnico formano lo strato mioepiteliale. Quest’ultimo si differenzia in mantello miocardico o muscolo cardiaco e gelatina cardiaca.
La definitiva parete del cuore risulta costituita dall’endocardio e dal miocardio a cui si accolla successivamente l’epicardio (pericardio viscerale) formato da cellule del mesoderma splancnico che migrano sulla superficie del cuore nella regione del seno venoso o del setto trasverso.
La gelatina cardiaca, costituita inizialmente da matrice acellulare prodotta dallo stesso miocardio, a livello del canale atrioventricolare e del bulbo viene invasa da cellule mesenchimali e forma i cuscinetti endocardici.

Setto intermedio e cuscinetti endocardici

Sulla parete anteriore e posteriore del canale atrio-ventricolare si formano due ispessimenti di tessuto mesenchimale cardiaco, i cuscinetti endocardici, posti tra l’endocardio ed il miocardio.
I due cuscinetti endocardici si accrescono e, si fondono formando il setto intermedio che divide il canale atrioventricolare comune in un canale destro ed uno sinistro. Questi due canali vengono circondati da una proliferazione di tessuto mesenchimale, che sporge nel lume ventricolare, formando gli apparati valvolari.
Poiché il tessuto mesenchimale valvolare è inizialmente legato al miocardio, le valvole rimangono ancorate da fasci muscolari alle pareti dei ventricoli. Il rimodellamento del tessuto mesenchimale, determina la formazione delle cuspidi delle valvole atrio-ventricolari, mentre le strutture muscolari sono gradualmente sostituite da tessuto connettivo denso, le corde tendinee. Queste collegano le cuspidi valvolari a proiezioni muscolari delle pareti ventricolari dette muscoli papillari.
Gli abbozzi valvolari, costituiscono la valvola tricuspide, con tre lembi valvolari a destra e la valvola bicuspide o mitralica, con due lembi valvolari, a sinistra.

Heart Development (atrioventricular canals)

Formation of the cardiac valves

Sviluppo setti interatriali

Durante la proliferazione dei cuscinetti endocardici, a livello del canale atrio-ventricolare, dalla parete dorso craniale dell’atrio comune inizia la formazione di un setto membranoso detto septum primum. Questo cresce nella primitiva cavità atriale in direzione dei cuscinetti endocardici e separa gradualmente l’atrio comune in un atrio destro ed uno sinistro. Prima che il septum primum raggiunga il setto intermedio, derivato dai cuscinetti endocardici, i due atri risultano comunicanti attraverso un piccolo ostium primum. Con la crescita del setto, questo forame gradualmente si riduce e, quando il margine del septum primum raggiunge il setto intermedio, si oblitera. Intanto per un processo di morte cellulare programmata nella parte dorso-craniale del septum primum compaiono piccole aperture che confluiscono in un nuovo canale di comunicazione tra i due atri, l’ostium secundum.

Sviluppo setti interatriali (segue)

Una seconda proliferazione a struttura muscolare si forma dalla parete ventro-craniale dell’atrio, alla destra del septum primum, e viene detta septum secundum. Esso cresce parallelamente al septum primum senza però raggiungere il setto intermedio. L’apertura che persiste tra il bordo libero del septum secundum e l’ostium secundum è nota come forame ovale.
La porzione superiore del septum primum si fonde col septum secundum mentre la rimanente porzione diventa un struttura di tipo valvolare per il forame ovale. Quest’ultimo è posto all’estremità posteriore del setto in direzione dello sbocco della vena cava caudale.

Heart Development (Partitioning of the atria)

From serial to parallel circulation

Formazione del setto interventricolare

La porzione dilatata del bulbo forma col ventricolo primitivo una camera comune in cui il limite tra le due porzioni è segnato esternamente da una doccia, il solco interventricolare, e internamente da una piega muscolare, il primitivo setto interventricolare.
Quando il solco interventricolare si approfonda, le pareti dei ventricoli si giustappongono e si fondono, contribuendo all’allungamento del setto interventricolare ed alla separazione del ventricolo primitivo (ventricolo sinistro), dalla porzione dilatata del bulbo (ventricolo destro).

Formazione del setto interventricolare (segue)

Una crescita periferica del tessuto miocardico di ciascun ventricolo è responsabile del progressivo aumento in lunghezza del setto interventricolare che risale nella parete anteriore fino al cono arterioso. A questo stadio il setto non separa completamente i due ventricoli che comunicano alla base del cuore attraverso un forame interventricolare. Successivamente, per proliferazione di tessuti derivati dalle creste bulbari del setto aortico-polmonare e del setto intermedio, si forma la porzione membranosa che si collega al setto muscolare interventricolare e determina la chiusura del forame interventricolare.
In seguito a questa separazione, il tronco polmonare porta sangue proveniente dal ventricolo destro ed il tronco aortico convoglia sangue dal ventricolo sinistro.

Heart Development (Formation of the ventricles)
From serial to parallel circulation

Setto aortico-polmonare

Nel cono e nel tronco arterioso comune avvengono quelle modificazioni che conducono alla formazione delle due arterie aortica e polmonare.
Due ispessimenti sub-endocardici, in cui arrivano cellule della cresta neurale dalla regione craniale, formano due diverticoli tronco-conici ricoperti da endocardio, le creste bulbari. Queste si accrescono a spirale in direzione dei ventricoli e si fondono nel setto aortico-polmonare, che divide il cono ed il tronco arterioso in un tronco aortico ed un tronco polmonare.

Spiralizzazione del setto aortico polmonare

Il tronco aortico posto più profondamente, è in rapporto col ventricolo sinistro, mentre il tronco polmonare più superficiale è in rapporto col ventricolo destro. La forma spirale del setto aortico-polmonare assicura che il tronco aortico continui con le arterie del quarto arco aortico ed il tronco polmonare con le arterie del sesto arco aortico. Inoltre i due diverticoli si fondono con il setto interventricolare contribuendo alla formazione della relativa parte membranacea.

Heart Development (Partitioning of the outflow tract)

From serial to parallel circulation

Valvole semilunari

Contemporaneamente alla formazione dei diverticoli tronco-conici principali, alla base dei tronchi aortico e polmonare, si formano tre rigonfiamenti di tessuto mesenchimale di origine dalla cresta neurale, rivestiti da endotelio. Quando i due diverticoli principali si uniscono nel setto aortico polmonare, questi rigonfiamenti vengono rimodellati formando tre cuspidi a parete sottile, composte di tessuto endoteliale intorno ad un core di tessuto connettivo. Queste tre cuspidi poste intorno alle arterie aortica e polmonare costituiscono le valvole semilunari aortiche e polmonari.

Formation of the cardiac valves

Riallineamento delle cavità cardiache

Col ripiegamento del tubo cardiaco, il canale atrioventricolare garantisce ancora il transito del sangue da atrio destro a ventricolo sinistro ed inoltre l’estremità superiore del ventricolo destro presuntivo è in continuità col tronco arterioso da cui si formeranno le vie di deflusso aortiche e polmonari.
Lo sviluppo dei setti interatriali e interventricolari, e la contemporanea suddivisione del canale atrioventricolare in un canale destro ed uno sinistro, permettono un rimodellamento del cuore ed un corretto allineamento dei due canali atrio-ventricolari con i rispettivi atri e ventricoli.
Il ventricolo sinistro si allinea con la porzione posteriore del tronco arterioso ed è quindi costituito dal primitivo ventricolo e dalla parete sinistra del cono di eiezione.
Il ventricolo destro deriva dalla porzione inferiore del bulbo cardiaco e dalla parete destra del cono di eiezione.
Una volta che i canali atrio-ventricolari, i ventricoli e le vie di deflusso del cuore sono correttamente allineati, si completa la sepimentazione dei ventricoli, delle vie di deflusso aortica e polmonare e delle valvole cardiache.

Setti cardiaci completi

Nel corso della vita fetale i due atri sono quindi separati da due setti paralleli e tuttavia comunicano attraverso i rispettivi fori: l’ostium secundum del septum primum ed il foro ovale del septum secundum.
Inoltre nella forma finale l’atrio destro è costituito dalla porzione destra dell’atrio fetale, futura orecchietta muscolare destra che riceve dal seno venoso il sangue venoso refluo dal corpo. L’atrio sinistro comprende l’orecchietta sinistra derivata dalla porzione sinistra dell’atrio comune e le vene polmonari integrate.
Le pareti dei due ventricoli si ispessiscono ed assumono un aspetto trabecolare a livello del miocardio.
Inoltre le cuspidi valvolari poste a livello dei canali atrio-ventricolari sono collegate a proiezioni muscolari delle pareti ventricolari dette muscoli papillari attraverso corde tendinee.

Embryo Images

Circolazione embrionale

The fetal circulation system

Il sistema arterioso

Le aorte dorsali, i primi vasi intraembrionali, si fondono con i tubi endocardici. Tra la porzione craniale delle aorte dorsali e l’estremità dilatata del tronco arterioso, detta sacco aortico, si formano sei coppie di rami laterali noti come arterie degli archi aortici che si sviluppano in modo differenziato e sequenziale.
Le arterie sinistra e destra del terzo  arco aortico formano le arterie carotidi comuni e contribuiscono, insieme alle porzioni craniali dell’aorta dorsale, alla formazione delle arterie carotidi interne. Le arterie carotidi esterne si formano come espansione delle arterie del terzo arco aortico. L’arteria del quarto arco aortico di sinistra forma parte dell’arco dell’aorta, quella di destra forma il segmento prossimale dell’arteria succlavia destra. Il sesto paio di arterie dell’arco aortico fornisce rami ai polmoni in sviluppo.
Le aorte dorsali, nel tratto caudale al cuore, si fondono in un’unica aorta dorsale che lungo il suo percorso forma: arterie intersegmentali dorsali, arterie laterali pari ed arterie ventrali impari che si distribuiscono ai diversi organi.
Development of the arteries

Rimodellamento dell’estremità di afflusso del cuore

Il sistema venoso sviluppa in modo simile al sistema arterioso sotto l’influenza di specifici fattori di crescita formando precocemente tre paia di vene principali, le vene vitelline, le vene ombelicali e le vene cardinali.
Le vene vitelline pari, che inizialmente sboccano nei corni destro e sinistro del seno venoso, differenziano un segmento craniale destro (quello sinistro si atrofizza) che contribuisce alla formazione della porzione sovraepatica della vena cava caudale.
Le vene ombelicali pari, che inizialmente entrano nel seno venoso, nei segmenti craniali si atrofizzano mentre i segmenti medi e caudali contribuiscono alla formazione dei sinusoidi epatici e attraverso il dotto venoso di Aranzio, si immettono nella vena cava caudale attraverso la vena vitellina destra.
La vena cava caudale deriva da una combinazione di atrofia ed anastomosi della vena vitellina destra, delle vene cardinali caudali e delle vene spracardinali.

Heart Development (Fate of the sinus venous)

Heart Development (Pulmonary veins)

Development of the veins

Modifiche del circolo alla nascita

Alla nascita si hanno importanti cambiamenti legati alla respirazione polmonare.
Il distacco placentare ed il successivo calo del flusso di sangue attraverso il dotto venoso determina una diminuzione del flusso sanguigno che arriva alla vena cava caudale con conseguente riduzione della pressione sanguigna all’interno dell’atrio destro. Il maggior afflusso di sangue all’atrio sinistro, proveniente dal circolo polmonare, determina un aumento di pressione in tale cavità rispetto all’atrio destro. I due processi determinano un collabimento dei setti primum e secundum con la formazione di un unico setto interatriale che elimina la comunicazione tra i due atri.
Il dotto arterioso di Botallo, non più percorso dalla corrente sanguigna, si trasforma in un cordone fibroso, il legamento di Botallo.
La chiusura della vena ombelicale porta alla formazione del legamento rotondo del fegato, mentre il dotto venoso di Aranzio forma il legamento venoso di Aranzio.

Embryo-fetal circulation system