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Luciana Castaldo » 3.Gametogenesi


Introduzione

Le cellule germinali, definite spermatogoni nelle gonadi maschili e ovogoni nelle gonadi feminili, vanno incontro ad una sequenza di sviluppo simile, indicata come processo di gametogenesi, che prevede diverse tappe:

  • proliferazione mitotica dei goni, (fino alla nascita nella femmina in cui tutti gli ovogoni entrano in profase I; per tutta la vita nel maschio in cui gli spermatogoni dalla maturità sessuale in poi, possono dividersi sia per mitosi che entrare in meiosi divenendo spermatociti primari);
  • divisione meiotica, (discontinua e completa solo in seguito a fecondazione nella femmina; continua e completa nel maschio);
  • trasformazioni morfo-fisiologiche dei futuri gameti, (auxocitosi nella femmina durante la profase I; spermiogenesi nel maschio dopo la meiosi).

Tutti gli eventi legati alla gametogenesi sono finalizzati all’acquisizione da parte dei gameti di una struttura e una fisiologia in grado di conciliare tre funzioni:

  • sopravvivere in ambienti diversi da quello delle gonadi;
  • riconoscere cellule omologhe dell’altro sesso e cooperare in eventi legati alla fecondazione;
  • fornire adeguate quantità di materiale nucleare e citoplasmatico per lo sviluppo del nuovo organismo.

Le cellule della linea germinale

I gameti sono cellule aploidi altamente differenziate derivanti, nel corso dello sviluppo embrionale, da cellule germinali primordiali caratterizzate da un costituente citoplasmatico, il plasma germinale, preesistente nell’uovo prima della fecondazione.

Schema che illustra la formazione delle cellule della linea germinale e delle cellule somatiche

Schema che illustra la formazione delle cellule della linea germinale e delle cellule somatiche


Gametogenesi maschile e femminile

Le tre fasi del processo di gametogenesi, pur essendo sostanzialmente simili nei due sessi, presentano delle differenze per quanto riguarda la loro durata, l’entità del processo di accrescimento ed il numero di elementi aploidi che si formano nella fase di maturazione. Pertanto saranno esaminate singolarmente nel corso della gametogenesi maschile (spermatogenesi) e della gametogenesi femminile (ovogenesi).

Inoltre, in entrambi i sessi, nella gonade sono presenti, oltre alle cellule germinali, anche cellule somatiche. Nella gonade maschile le cellule somatiche sono le cellule del Sertoli, ognuna delle quali è in rapporto con più cellule della linea germinale nel corso della loro formazione e del loro differenziamento. Nella gonade femminile le cellule somatiche, che circondano singole cellule germinali, sono piuttosto numerose e vengono denominate cellule follicolari.

Schema illustrante le differenze tra il processo di gametogenesi maschile e femminile

Schema illustrante le differenze tra il processo di gametogenesi maschile e femminile


Spermatogenesi

Nello sviluppo postnatale, gli spermatogoni che hanno già subito una fase di moltiplicazione cellulare nel corso dell’organogensi e sono rimaste quiescenti fino alla maturità sessuale, producono per mitosi spermatogoni di tipo A1, cellule staminali che producono in successione cloni di spermatogoni di tipo A1, A2, A3 ed A4.
Gli spermatogoni di tipo A4 hanno tre opzioni: autorinnovamento (ritornare allo stadio di spermatogone A1), morte per apoptosi o differenziamento in spermatogoni intermedi (cellule determinate verso uno specifico destino, nella linea germinale maschile).
Gli spermatogoni intermedi, si dividono in spermatogoni di tipo B i quali evolvono in spermatociti primari duplicando il proprio DNA e dividendosi per meiosi.
Con la prima divisione meiotica da ogni spermatocita primario si formano due spermatociti secondari, cellule aploidi per numero di cromosomi, ma diploidi geneticamente. Con la seconda divisione meiotica ogni spermatocita secondario si divide in due spermatidi, cellule completamente aploidi ma ancora indifferenziate.
Alla meiosi segue un processo, indicato come spermioistogenesi o spermiogenesi, attraverso il quale lo spermatide subisce un differenziamento che lo porta a diventare uno spermatozoo.


Spermatozoo

Al microscopio ottico uno spermatozoo dotato di flagello presenta: una testa, un collo ed una coda che all’ultrastruttura può essere divisa nei tratti intermedio, principale e terminale. La coda, o flagello, è responsabile del movimento dello spermatozoo.


La struttura dello spermatozoo

La testa dello spermatozoo è prevalentemente occupata da un nucleo fortemente eterocromatico. Al di sopra del nucleo, tra questo e la membrana cellulare, si osserva l’acrosoma, un organulo cellulare amorfo, contenente enzimi litici, delimitato da una membrana acrosomiale esterna e da una membrana acrosomiale interna.
La regione tra la testa e la coda dello spermatozoo, detta collo, contiene i centrioli e sottili filamenti che collegano le due parti.

Schema della struttura di uno spermatozoo e particolari della testa

Schema della struttura di uno spermatozoo e particolari della testa


La struttura dello spermatozoo (segue)

La coda dello spermatozoo è caratterizzata da diversi segmenti (segmento intermedio, principale e terminale) nei quali, oltre all’assonema, si riconoscono strutture differenti. Il segmento intermedio è caratterizzato da mitocondri, disposti a spirale intorno all’assonema, e da nove fibre proteiche spesse parallele al sistema di coppie di microtubuli, poste tra l’assonema centrale e la guaina mitocondriale. Le fibre spesse sono presenti anche nel segmento principale, ma con calibro progressivamente decrescente.

Il limite tra il segmento intermedio e quello principale della coda è segnato da una struttura ad anello (anello di Jensen).
Nel tratto principale del flagello l’assonema è circondato oltre che dalle fibre spesse, da una guaina fibrosa organizzata in due colonne longitudinali associate a fibre spesse e collegate tra loro da un sistema di coste emisferiche. Allorché le fibre spesse terminano, le colonne fibrose si attaccano direttamente alle doppiette dell’assonema ad esse adiacenti.
Nel tratto terminale del flagello si ha riduzione ed infine scomparsa anche del sistema della guaina fibrosa per cui rimane solamente l’assonema rivestito dalla membrana plasmatica.

Schema della struttura di uno spermatozoo e particolari dei vari tratti della coda

La struttura dell’assonema

La coda dello spermatozoo o flagello presenta per tutta la sua lunghezza una struttura di base, l’assonema, costituita da una coppia di microtuboli centrali circondata da nove coppie periferiche. I microtubuli centrali presentano una parete completa, mentre nelle coppie periferiche un microtubulo è completo ed è costituito da tredici protofilamenti mentre l’altro è incompleto ed è costituito da undici protofilamenti, che si inseriscono a C sul microtubulo adiacente. I protofilamenti risultano costituiti da dimeri di molecole di tubulina α e β. Inoltre, le doppiette esterne dei microtubuli presentano dei bracci laterali contenenti dineina, una proteina con attività adenosintrifosfatasica (ATP-asica) responsabile della conversione di energia chimica in movimento meccanico.

Sezione trasversale schematica dell’assonema e di una coppia di microtubuli

Sezione trasversale schematica dell'assonema e di una coppia di microtubuli


Il processo di spermiogenesi

Il processo attraverso il quale uno spermatide diventare spermatozoo viene indicato come spermioistogenesi o spermiogenesi.
Lo spermatide, tipica cellula indifferenziata, va incontro ad un processo di differenziazione con modificazioni nucleari ed elaborazione di organuli cellulari specifici. Le modificazioni nucleari comportano condensazione della cromatina, con una notevole riduzione del volume nucleare e stabilizzazione del DNA. L’elaborazione di organuli cellulari riguarda principalmente la formazione dell’acrosoma e della coda dello spermatozoo.
L’acrosoma si forma dal reticolo endoplasmatico e dall’apparato di Golgi. In quest’ultimo compaiono granuli preacrosomici, che progressivamente si fondono tra di loro in un’unica vescicola acrosomica. Questa aderisce, nella parte apicale della cellula, alla membrana nucleare e si trasforma nell’acrosoma maturo.


Il processo di spermiogenesi (segue)

La formazione della coda dello spermatozoo è in relazione a quella dell’assonema, delle fibre spesse esterne e della guaina fibrosa. L’assonema origina dal centriolo distale e si prolunga in tutto il flagello per l’aggiunta di subunità di tubulina α e β alle estremità distali delle 9+2 coppie di microtubuli in sviluppo. Mentre si differenzia l’assonema, i mitocondri si spostano alla base del flagello (tratto intermedio) dove si allungano per disporsi a spirale intorno ad esso.
Nel corso della spermiogenesi i singoli spermatozoi concentrano il citoplasma in eccesso nella regione del collo in corpi residuali che sono collegati tramite un sottile cordone citoplasmatico. La costrizione di questo cordone sgancia gli spermatozoi da cui residuano catene sinciziali dei corpi residuali.


La gonade maschile

I processi di spermatogenesi e spermiogenesi si compiono nella gonade maschile o testicolo che negli animali superiori è un organo pari di forma ovoidale, avvolto da una capsula fibrosa di colorito bianco perlaceo che prende il nome di albuginea.
Il testicolo contiene un numero notevole di tubuli seminiferi che originano a fondo cieco e decorrono tortuosi, terminando in un tratto centrale detto mediastino del testicolo o corpo di Higmoro. Dal mediastino si irradiano dei sepimenti che, spingendosi verso l’albuginea, suddividono l’organo in logge, ciascuna delle quali contiene uno o pochi tubuli seminiferi. Questi ultimi terminano in un breve tratto rettilineo (tubuli retti) prima di immettersi nella rete testis. Dalla rete testis prendono origine i condottini efferenti che si immettono nell’epididimo.
Nel testicolo gli elementi germinali (da spermatono a spermatozoi) sono associati a cellule somatiche mesodermiche, proprie dei territori gonadici, le cellule del Sertoli, elementi voluminosi, a forma di tronco di piramide ed a funzione di sostegno. Inoltre, nel connettivo al di fuori dei tubuli seminiferi sono presenti le cellule del Leydig derivanti dal mesoderma intermedio metamerico non nefrogeno e destinate alla produzione di testosterone.

Blue Histology – Male Reproductive System

Schema della struttura del testicolo di mammifero e sezione istologica di tubuli seminiferi

Citotipi coinvolti nella gametogenesi maschile

Le figure 1 e 2 illustrano le caratteristiche morfologiche dei citotipi presenti in una sezione di tubulo seminifero e coinvolte nei processi di spermatogenesi e spermiogenesi.

Fig. 1

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 2


Corpi residuali e cloni di spermatozoi

Una caratteristica unica della spermatogenesi è rappresentata dal fatto che le divisioni citoplasmatiche degli spermatogoni sono incomplete, per cui gli spermatociti restano in comunicazione attraverso ponti citoplasmatici, consentendo la sincronia tra le diverse fasi della meiosi a partire da uno spermatogonio di tipo B. I gruppi di cellule germinali (unite da ponti citoplasmatici) che si succedono e che via via percorrono i vari stadi di differenziamento, formano l’onda spermatogena.


Schema della spermatogenesi nel ratto

Lo sviluppo spaziale e temporale dell’onda spermatogena è legato funzionalmente ai ritmi stagionali dell’attività sessuale di una determinata specie.
L’onda spermatogena nello squalo inizia in un certo punto dell’epitelio germinale del tubulo seminifero solo quando gli spermatozoi maturi dell’onda precedente sono stati spermiati; quindi, sezionando un tubulo seminifero è possibile osservare solo spermatociti e spermatidi corrispondenti ad un dato stadio di sviluppo.
Nei Roditori le onde spermatogene si sovrappongono; nello spessore dell’epitelio seminifero si possono quindi osservare spermatociti in due diversi stadi di sviluppo ed una o due fasi della spermioistogenesi.
Nell’uomo, nella parete del tubulo seminifero si trovano varie regioni con combinazioni diverse tali da non far prefigurare un’onda di maturazione; in realtà, la struttura del tubulo ricostruita attraverso l’osservazione di sezioni seriate, ha dimostrato che anche nell’uomo esistono onde di maturazione rappresentabili come spirali sovrapposte.


Controllo ormonale della gametogenesi maschile

Sotto lo stimolo dell’ormone ipotalamico FSH/LH-RH, l’adenoipofisi rilascia FSH ed LH. L’FSH agisce sulle cellule del Sertoli stimolandole a produrre Androgen Binding Protein (ABP), una proteina che ha alta affinità per il testosterone e ne favorisce la concentrazione nel comparto adluminale del tubulo seminifero stimolando la spermatogenesi. L’LH agisce sulle cellule del Leydig stimolandole a produrre testosterone. Questo giunto alle cellule del Sertoli viene trasformato in deidrotestosterone. L’aumento della concentrazione del deidrotestosterone stimola le cellule del Sertoli a produrre Inibina, un ormone che agisce a livello della adenoipofisi inibendo la produzione di FSH. Analogamente l’aumento della concentrazione ematica di testosterone agisce, con un meccanismo di feed-back negativo, sull’ipotalamo che diminuisce la produzione di FSH/LH-RH con un conseguente effetto negativo sulla produzione di testosterone ed ABP.


L’ovogenesi nella vita di una femmina

Nei Mammiferi Marsupiali e Placentati, la moltiplicazione cellulare degli ovogoni è limitata alla vita fetale per cui le divisioni mitotiche si interrompono poco prima della nascita. Nella vita prenatale tutti gli ovogoni si differenziano in ovociti primari i quali duplicano il DNA, entrano nella profase I della meiosi ed iniziano la fase di accrescimento.
Dopo la nascita ogni ovocita termina la profase della prima divisione meiotica ed entra in una prolungata fase di riposo, detta dictiotene, che dura fino alla maturità sessuale dell’animale, quando lo sviluppo riprende per induzione da parte delle gonadotropine.
Nei Mammiferi il processo di ovogenesi procede in parallelo col processo di follicologenesi, pertanto, durante l’attività sessuale delle diverse specie animali, a regolari intervalli di tempo, avviene la maturazione di uno o più follicoli e dei relativi ovociti.
Il completamento dello stadio iniziale della prima divisione meiotica avviene in seguito a stimolazione ormonale da parte di FSH ed LH appena prima dell’ovulazione.
La seconda divisione meiotica, nella maggior parte dei Mammiferi avviene solo dopo la penetrazione dello spermatozoo nel processo di fecondazione, con l’emissione del secondo globulo polare prima che si compia l’anfimissi.


Le tappe dell’ovogenesi

Dal momento che il processo di ovogenesi subisce delle interruzioni, si può sottolineare:

  • la fase di moltiplicazione è limitata alla vita prenatale, prima che si formino i follicoli ovarici;
  • la fase di accrescimento inizia nella vita prenatale dopo la formazione dei follicoli primari per poi riprendere a partire dalla maturità sessuale, in parallelo col processo di follicologenesi;
  • la prima divisione meiotica inizia nella vita prenatale e si completa per induzione ormonale appena prima dell’ovulazione, mentre la seconda divisione meiotica avviene solo dopo il processo di fecondazione.

L’ovaio e la tuba uterina

Nei Mammiferi i processi associati di ovogenesi e follicologenesi avvengono nella gonade femminile o ovaio, posto in cavità addominale in stretto rapporto col padiglione della tuba. Tale rapporto favorisce la progressione dell’ovocita liberato con l’ovulazione verso la tuba dove potrà avvenire la fecondazione.


L’ovaio nei Mammiferi

L’ovaio, organo pari intra-addominale è costituito da una regione periferica o corticale, e da una parte centrale o midollare.
La corticale dell’ovaio è caratterizzata dalla presenza di follicoli oofori in varie fasi di evoluzione (follicoli primari, secondari, terziari o maturi e corpo luteo) e di involuzione.
La midollare è caratterizzata da connettivo riccamente vascolarizzato.
Inoltre la superficie esterna dell’ovaio è rivestita da un epitelio cubico semplice in modo da consentire l’ovulazione.


I diversi stadi di un follicolo

Nella corticale dell’ovaio, sono presenti numerosi follicoli primari caratterizzati da un ovocita primario circondato da un monostrato di cellule follicolari cubiche.
A partire dalla maturità sessuale alcuni follicoli si sviluppano: gli ovociti aumentano di dimensione, le cellule follicolari diventano più alte; tra le cellule follicolari e la membrana ooplasmatica si forma la zona pellucida, composta da glicoproteine e proteoglicani secreti dall’ovocita e dalle stesse cellule follicolari; inoltre l’ovocita e le cellule della granulosa strettamente adese ad esso, rimangono in contatto attraverso prolungamenti citoplasmatici simili a microvilli che penetrano la zona pellucida e formano tra i due tipi cellulari delle gap junctions.
Successivamente le cellule follicolari si dividono ripetutamente per mitosi formando più strati di cellule (cellule della granulosa).
Intanto il connettivo dell’ovaio organizza intorno alle cellule follicolari due rivestimenti continui: uno interno (teca interna) caratterizzato dalle cellule tecali e ricco di vasi ed uno esterno (teca esterna) costituito da connettivo più denso. Il follicolo così modificato prende il nome di follicolo secondario.


Follicolo terziario o di Graaf

Nel follicolo secondario, le cellule follicolari nutrite dagli strati tecali incominciano a secernere liquido follicolare che si accumula negli spazi tra le cellule per poi confluire in un’unica cavità, l’antro follicolare.
Le cellule della granulosa sono così spinte alla periferia mentre un piccolo gruppo di esse, che circonda l’ovocita, protrude nella cavità follicolare costituendo il cumulo ooforo.
A questo stadio di maturazione il follicolo definito follicolo terziario o di Graaf, sporge notevolmente sulla superficie ovarica e presenta un ovocita maturo da un punto di vista nucleare, pronto ad essere ovulato.


Follicolo ovulatorio ed ovulazione

Il follicolo maturo raggiunge la superficie ovarica in una zona povera di vasi. Quindi per l’azione coordinata delle gonadotropine ipofisarie, per la pressione esercitata dal liquor follicoli e per l’azione di enzimi litici, si ha l’oculazione, cioè l’apertura del follicolo alla superficie ovarica con conseguente fuoriuscita, insieme al liquido follicolare, del cumulo ooforo contenente l’ovocita secondario che ha completato la prima divisione meiotica.


Corpo luteo e corpo albicans

Una volta avvenuta l’ovulazione, il follicolo collassato, che resta nell’ovaio, viene invaso dalle cellule della teca interna ed insieme ad esse si trasforma in corpo luteo, organo secernente progesterone e 17β-estradiolo.
Se l’ovocita non viene fecondato il corpo luteo produce ormoni solo per un breve periodo (corpo luteo ciclico o spurio) e poi degenera come corpus albicans.
Se l’ovocita è fecondato si forma il corpo luteo gravidico che, sotto lo stimolo dell’LH o delle gonadotropine corioniche e, in alcune specie, della prolattina, permane per periodi più o meno lunghi della gravidanza (3 mesi nella donna, per tutta la gravidanza nella vacca). Dopo il parto, il corpo luteo si trasforma in corpus albicans e poi degenera.


Caratteristiche morfologiche del gamete femminile

Dal momento che nell’ovogenesi un’unica cellula eredita tutto il materiale citoplasmatico, le modificazioni che si attuano nell’ovocita nel corso dell’auxocitosi stabiliscono le caratteristiche morfologiche della futura cellula uovo. Il nucleo definito vescicola germinale, per il suo aspetto, aumenta di diametro e si sposta sotto la membrana plasmatica. Esso presenta DNA in fase di trascrizione di (A) ed una membrana nucleare con numerosi pori (B) che regolano il passaggio di materiale tra nucleo e citoplasma (fig. 3 e 4).
I mitocondri vanno incontro ad un notevole aumento o amplificazione ma rimangono concentrati in aggregati giustanucleari (C).
Nel citoplasma sono presenti sistemi di lamelle annulate originate come sottili proiezioni della membrana nucleare (D). Esse sono frequentemente accompagnate da ribosomi e potrebbero essere coinvolte nella sintesi proteica o nel meccanismo di immagazzinare informazioni nucleari da utilizzare dopo la fecondazione.
Inoltre l’ovocita produce un componente molto importante, il plasma germinale, che dopo la fecondazione si localizza in una regione particolare dello zigote e nel corso della segmentazione viene segregato in particolari blastomeri da cui origineranno i precursori delle cellule della linea germinale.

Fig. 3

Fig. 3

Fig. 4

Fig. 4


Ciclo estrale e ciclo mestruale

Il ciclo sessuale nei Mammiferi è un processo periodico, a regolazione ormonale, che comporta trasformazioni a livello ovarico (ciclo ovarico) ed a livello della mucosa uterina (ciclo uterino). Esso è definito ciclo estrale nei Mammiferi domestici in quanto è caratterizzato da manifestazioni esterne e comportamentali durante la fase di estro o calore, mentre nei Primati è caratterizzato dallo sfaldamento della mucosa uterina nella fase di metaestro (ciclo mestruale).


Ciclo ovarico

La prima fase, detta follicolare o proliferativa, comprende le modificazioni che portano allo sviluppo dei follicoli, dalla fase di follicolo primario fino al momento dell’ovulazione. L’accrescimento del follicolo inizia con la produzione da parte dell’ipotalamo di un fattore di rilascio delle gonadotropine (GnRH o FSH/LH-RH). Questo a sua volta stimola la produzione dalla gonadotropina ipofisaria FSH (ormone follicolo stimolante). In seguito all’azione dell’FSH il follicolo secerne quantità progressivamente crescenti di estrogeni e l’antro follicolare si riempie di liquido follicolare. Contemporaneamente il follicolo produce inibina (una proteina che inibisce la secrezione di FSH), e inizia la sintesi di recettori per la gonadotropina ipofisaria LH (ormone luteinizzante). Quindi, quando gli estrogeni raggiungono livelli elevati, agiscono sul Sistema Nervoso Centrale inducendo l’estro comportamentale (negli animali) ed il picco preovulatorio di FSH/LH-RH ipotalamico e quindi di LH che provoca l’espansione del cumulo ooforo, l’ovulazione e la formazione del corpo luteo.
A livello ovarico, dal follicolo ovulato, si forma il corpo luteo, che produce principalmente progesterone sotto lo stimolo dell’LH ed in alcune specie della Prolattina. A livello centrale il progesterone inibisce la secrezione di FSH/LH-RH ipotalamico a cui consegue una diminuzione di gonadotropine ipofisarie e quindi l’inizio di un nuovo ciclo ovarico.


Ciclo uterino

In concomitanza delle modificazioni che avvengono durante il ciclo ovarico si verificano modificazioni cicliche a carico dell’apparato genitale, indotte dagli ormoni prodotti dall’ovaio.
Durante la fase proliferativa, per effetto degli estrogeni, la muosa uterina prolifera, si sviluppano le ghiandole uterine, aumenta la vascolarrizzazione e l’afflusso ematico. Il miometrio diventa ipertonico e vengono sintetizzati i recettori per l’ossitocina. La cervice si rilascia, il muco cervicale diminuisce, si hanno secrezioni sierose. Aumenta lo spessore dello strato corneo superficiale della vagina e della cervice. La vagina e la vulva sono iperemiche ed edematose.
Durante la fase luteinica o progestinica, il progesterone, prodotto dal corpo luteo, determina il mantenimento della mucosa uterina in una condizione di iperemia e di ipertrofia, per consentire un eventuale impianto.
Se è avvenuta la fecondazione il corpo luteo persiste ma con meccanismi diversi nelle varie specie animali. Se non è avvenuta la fecondazione il corpo luteo degenera dopo un certo periodo. La conseguente diminuzione del progesterone circolante induce, nei Mammiferi domestici, regressione della mucosa uterina mentre nella donna e nei Primati antropomorfi si ha desquamazione della mucosa uterina. La diminuzione del progesterone sblocca la secrezione di FSH/LH-RH e delle gonadotropine, cosicchè può iniziare un nuovo ciclo.


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