Costruzione di modelli e la descrizione matematica dell’ andamento temporale dei processi di:
Applicazioni degli studi di cinetica:
Rappresentazione grafica della concentrazione plasmatica in funzione del tempo di una sostanza somministrata per via endovenosa. L’organismo è rappresentato come un sistema o un compartimento e l’eliminazione della sostanza segue una cinetica di primo ordine con una costante di velocità (Kel).
La forma di analisi tossicocinetica più semplice prevede la misurazione dei livelli plasmatici di uno xenobiotico a vari intervalli di tempo dopo la somministrazione endovenosa rapida di una singola dose.
Se dai dati sperimentali ottenuti, riportati su un sistema di assi cartesiani come log delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo, si ottiene una linea retta, la cinetica di uno xenobiotico può essere descritta con il modello a un compartimento.
Tali xenobiotici si equilibrano rapidamente ripartendosi uniformemente tra sangue e tessuti.
L’eliminazione dello xenobiotico avviene secondo un processo di ordine primo, vale a dire che la velocità di eliminazione è in ogni momento proporzionale alla quantità di xenobiotico presente nell’organismo in quel momento.
L’espressione matematica del processo di eliminazione di ordine primo è la seguente equazione monoesponenziale:
Ct = Co · e – Kel·t
dove:
Caratteristiche dei processi di eliminazione di ordine primo in base ad un modello monocompartimentale:
Rappresentazione grafica della concentrazione plasmatica e tessutale di uno xenobiotico in funzione del tempo in un modello aperto ad un compartimento (parte superiore) e in un modello aperto a due scompartimenti (parte inferiore).
Il grafico semilogaritmico delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo, dopo somministrazione endovenosa è una curva.
L’organismo può essere assimilato ad un modello cinetico multicompartimentale.
Occorrono tempi più lunghi perché la concentrazione del farmaco negli organi si equilibri con quella plasmatica.
L’eliminazione della sostanza dal plasma è di tipo multiesponenziale e può essere descritta con l’equazione:
C = A · e -at + B·e -bt
dove:
Mentre per la gran parte degli xenobiotici l’eliminazione avviene attraverso processi di ordine primo, in alcuni casi si può verificare che ad una prima eliminazione alquanto rapida, segua una eliminazione più lenta, indipendente dalla quantità di xenobiotico presente nell’organismo (cinetica di ordine zero).
Il passaggio dalla cinetica di ordine primo ad una di saturazione in Tossicologia è molto importante perché determina un aumento del tempo di permanenza del composto nell’organismo.
Rappresenta il livello che lo xenobiotico raggiunge nel sito d’azione.
Dose ev · AUC0→X os / Dose os · AUC0→X ev
dove:
AUC0→X = area sottesa dalla curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo dall’istante 0
all’istante X
Emivita di eliminazione
Rappresenta il rapporto tra la velocità di eliminazione (mg/min) di uno xenobiotico dal plasma (o da un altro liquido fisiologico) e la sua concentrazione (mg/ml) nella stessa matrice.
Valori di clearance elevati indicano che la rimozione dello xenobiotico è efficiente.
Clearance corporea totale = Dose ev / AUC0→x
Equazioni di bilancio di massa permettono di costruire un modello per ciascun organo o tessuto sulla base di elementi fisiologici (es. velocità del flusso sanguigno, volume dei tessuti, ecc…) e biochimici (es. velocità di biotrasformazione delle sostanze nei singoli tessuti).
L’impiego di tali modelli consente di:
Svantaggi: non sempre si dispone di dati sui principali parametri fisiologici e biochimici; ciò può rendere difficile la costruzione di modelli farmacocinetici su base fisiologica completamente realistici.
1. Introduzione
3. Fattori che condizionano la tossicità di una sostanza
8. Prelievo di campioni per le analisi tossicologiche
12. Residui I
13. Residui II
15. Avvelenamento da pesticidi ad attività anticolinesterasica
16. Tossicità delle micotossine I
17. Tossicità delle micotossine II