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Lorella Severino » 6.Modelli Tossicocinetici


Tossicocinetica

Costruzione di modelli e la descrizione matematica dell’ andamento temporale dei processi di:

  • assorbimento
  • distribuzione
  • biotrasformazione
  • escrezione degli xenobiotici dall’organismo

Applicazioni degli studi di cinetica:

  • Terapia
  • Tossicologia

Concentrazione plasmatica

Rappresentazione grafica della concentrazione plasmatica in funzione del tempo di una sostanza somministrata per via endovenosa. L’organismo è rappresentato come un sistema o un compartimento e l’eliminazione della sostanza segue una cinetica di primo ordine con una costante di velocità  (Kel).


Modello monocompartimentale

La forma di analisi tossicocinetica più semplice prevede la misurazione dei livelli plasmatici di uno xenobiotico a vari intervalli di tempo dopo la somministrazione endovenosa rapida di una singola dose.

Se dai dati sperimentali ottenuti, riportati su un sistema di assi cartesiani come log delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo, si ottiene una linea retta, la cinetica di uno xenobiotico può essere descritta con il modello a un compartimento.

Tali xenobiotici si equilibrano rapidamente ripartendosi uniformemente tra sangue e tessuti.

L’eliminazione dello xenobiotico avviene secondo un processo di ordine primo, vale a dire che la velocità di eliminazione è in ogni momento proporzionale alla quantità di xenobiotico presente nell’organismo in quel momento.

L’espressione matematica del processo di eliminazione di ordine primo è la seguente equazione monoesponenziale:

Ct = Co · e – Kel·t

dove:

  • Ct = concentrazione plasmatica del farmaco in un dato momento
  • Co = concentrazione della sostanza al tempo 0
  • e = base dei logaritmi naturali
  • Kel = costante di eliminazione

Cinetica lineare

Caratteristiche dei processi di eliminazione di ordine primo in base ad un modello monocompartimentale:

  • il grafico semilogaritmico della concentrazione plasmatica in funzione del tempo è una linea retta (nei modelli a due o più compartimenti è una linea curva);
  • la velocità con cui lo xenobiotico viene eliminato è direttamente proporzionale alla quantità contenuta nell’organismo in quel determinato istante;
  • l’emivita è indipendente dalla dose;
  • la % della dose escreta dopo un’ora sarà la stessa, indipendentemente dalla dose somministrata;
  • la concentrazione dello xenobiotico nel plasma ed in altri tessuti diminuisce di una funzione costante nell’unità di tempo: costante di velocità di eliminazione (Kel).

Concentrazione plasmatica e tessutale

Rappresentazione grafica della concentrazione plasmatica e tessutale di uno xenobiotico in funzione del tempo in un modello aperto ad un compartimento (parte superiore) e in un modello aperto a due scompartimenti (parte inferiore).


Modello a due o più compartimenti

Il grafico semilogaritmico delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo, dopo somministrazione endovenosa è una curva.

L’organismo può essere assimilato ad un modello cinetico multicompartimentale.

Occorrono tempi più lunghi perché la concentrazione del farmaco negli organi si equilibri con quella plasmatica.

L’eliminazione della sostanza dal plasma è di tipo multiesponenziale e può essere descritta con l’equazione:
C = A · e -at + B·e -bt

dove:

  • A e B = costanti di proporzionalità
  • a e b = costanti di velocità (reciproco dell’unità di tempo)
  • a (fase di distribuzione)
  • b = (fase di equilibrio o di eliminazione; corrisponde alla Kel del modello monocompartimentale)

Saturazione dell’eliminazione

Mentre per la gran parte degli xenobiotici l’eliminazione avviene attraverso processi di ordine primo, in alcuni casi si può verificare che ad una prima eliminazione alquanto rapida, segua una eliminazione più lenta, indipendente dalla quantità di xenobiotico presente nell’organismo (cinetica di ordine zero).

Il passaggio dalla cinetica di ordine primo ad una di saturazione in Tossicologia è molto importante perché determina un aumento del tempo di permanenza del composto nell’organismo.

Parametri tossicocinetici

  • Biodisponibilità
  • Emivita di eliminazione
  • Volume apparente di distribuzione
  • Clearance

Biodisponibilità

Rappresenta il livello che lo xenobiotico raggiunge nel sito d’azione.

Dose ev · AUC0→X os / Dose os · AUC0→X ev

dove:

AUC0→X = area sottesa dalla curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo dall’istante 0
all’istante X

Emivita di eliminazione

  • Emivita di eliminazione => emivita biologica, t 1/2 eliminazione.
  • Corrisponde al tempo necessario perché una data concentrazione di farmaco, ad equilibrio distributivo raggiunto, si riduca della metà.
  • Esso rappresenta una misura diretta della capacità dell’organismo di eliminare il farmaco per qualsiasi via.
  • Tale tempo può essere letto direttamente sul grafico che esprime la concentrazione plasmatica della sostanza in funzione del tempo.
  • Applicazione: intervallo tra dosi successive di farmaco; tempi di sospensione.

Clearance

Rappresenta il rapporto tra la velocità di eliminazione (mg/min) di uno xenobiotico dal plasma (o da un altro liquido fisiologico) e la sua concentrazione (mg/ml) nella stessa matrice.

Valori di clearance elevati indicano che la rimozione dello xenobiotico è efficiente.

Clearance corporea totale = Dose ev / AUC0→x

MODELLI TOSSICOCINETICI SU BASE FISIOLOGICA

Equazioni di bilancio di massa permettono di costruire un modello per ciascun organo o tessuto sulla base di elementi fisiologici (es. velocità del flusso sanguigno, volume dei tessuti, ecc…) e biochimici (es. velocità di biotrasformazione delle sostanze nei singoli tessuti).

L’impiego di tali modelli consente di:

  • prevedere, in condizioni ideali, le concentrazioni tissutali delle sostanze (ciò non è possibile con i modelli classici dove è indispensabile disporre di dati sperimentali);
  • descrivere l’andamento nel tempo della distribuzione di xenobiotici in qualsiasi organo e tessuto;
  • prevedere le variazioni dei livelli tissutali di certe sostanze in relazione a cambiamenti dei parametri fisiologici;
  • prevedere le caratteristiche tossicocinetiche di un composto chimico estrapolando i dati da una specie all’altra;
  • caratterizzare la farmacocinetica nell’ambito di regimi posologici complessi.

Svantaggi: non sempre si dispone di dati sui principali parametri fisiologici e biochimici; ciò può rendere difficile la costruzione di modelli farmacocinetici su base fisiologica completamente realistici.

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