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Lorella Severino » 4.Tossicocinetica I


Introduzione alla Tossicocinetica

  • Assorbimento
  • Distribuzione
  • Metabolismo (Reazioni di biotrasformazione)
  • Eliminazione
  • Modelli di tossicocinetica
  • Parametri di tossicocinetica

Varie fasi dell’azione di un tossico


Dose di farmaco


Percorso del farmaco


Assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione


Tossicocinetica

  1. Assorbimento: la xenobiotico, tramite una serie di meccanismi (trasporto attivo, diffusione passiva, diffusione facilitata, filtrazione, endocitosi…..), attraversa la membrana cellulare non solo nel tratto gastro-intestinale, ma anche in qualsiasi altro tessuto.
  2. Distribuzione: …quindi raggiunge il circolo sistemico dove può legarsi, reversibilmente, alle proteine plasmatiche. La quota libera è quella biodisponibile.
  3. Biotrasformazione: le reazioni di biotrasformazione avvengono soprattutto nel fegato (e, in misura minore, anche a livello di polmone, rene, cute, ….); lo xenobiotico viene modificato e convertito in metaboliti più polari che possono più facilmente essere eliminati.
  4. Escrezione: gli xenobiotici possono essere eliminati attraverso la bile con le feci (o anche essere riassorbiti in seguito a scissione dei legami da parte di idrolisi enteriche e dar luogo ad una circolazione entero-epatica) oppure superare il fegato e raggiungere altri organi e tessuti tra cui rene, polmone, …).

Tossicocinetica

  • Dall’insieme dei processi 1, 2, 3 e 4 dipendono le concentrazioni plasmatiche dello xenobiotico e dei suoi metaboliti e quindi la rapidità dell’azione e la durata dell’effetto.
  • In altri termini, la tossicocinetica studia l’andamento nel tempo della concentrazione plasmatica dello xenobiotico e dei fattori che la influenzano.
  • La tossicocinetica è la descrizione matematica delle variazioni dinamiche di concentrazione di un tossico nell’organismo. La tossicocinetica ha per oggetto la descrizione di modelli e la descrizione matematica dell’andamento temporale dei processi 1, 2, 3 e 4 nell’organismo.
  • In seguito alla somministrazione di una sostanza è possibile, in termini matematici, calcolare la sua concentrazione nel plasma e nelle diverse sedi di assorbimento considerando che la concentrazione del tossico nel sangue è in equilibrio con quella dei diversi distretti corporei.

Biotrasformazione

  • L’uomo e le altre specie animali sono continuamente esposti nel loro ambiente ad una vasta gamma di sostanze chimiche estranee all’organismo (xenobiotici), di origine naturale (tossine) oppure elaborate dall’uomo (pesticidi, farmaci,…).
  • La caratteristica che accomuna la maggior parte degli xenobiotici è la lipofilia; l’esposizione continua o anche intermittente alle sostanze lipofile può portare al loro accumulo nei tessuti dell’organismo esposto (specialmente a carico del tess. adiposo).
  • Poiché, come è noto, l’escrezione avviene sempre attraverso soluzioni acquose, l’unica possibilità di eliminare molecole esogene ed evitare il loro accumulo fino al raggiungimento di concentrazioni tossiche (e ciò si verifica quando l’assorbimento eccede l’eliminazione) è quella di aumentare il grado di idrosolubilità.
  • La principale funzione svolta dai sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo degli xenobiotici è proprio questa. Generalmente, le reazioni di biotrasformazione sono infatti considerate un processo di detossificazione in quanto aumentando l’idrosolubilità, aumenta l’eliminazione.
  • E’ noto, infatti, che i composti lipofili tendono ad essere riassorbiti nell’intestino o nei tubuli renali (a causa della capacità di diffondere attraverso le membrane). Ecco perché gli organismi superiori hanno sviluppato meccanismi di difesa che consentono la conversione dei composti lipofili in metaboliti più idrosolubili.

Biotrasformazione

  • Si tratta di processi biochimici, spesso di natura enzimatica, detti processi di biotrasformazione.
  • Una sostanza può essere eliminata o accumulata senza subire alcun processo di biotrasformazione (A); più frequentemente però una sostanza subisce varie trasformazioni chimiche che ne consentono l’eliminazione oppure può dar luogo a metaboliti che a loro volta vengono biotrasformati ed eliminati (B).
  • Si possono distinguere due tipi di reazione di biotrasformazione:
    • reazioni di I fase (ossidazioni, riduzioni, idrolisi)
    • reazioni di II fase (coniugazione, sintesi)
  • Nella gran parte dei casi le reazioni di ossidazione portano ad una riduzione dell’attività della sostanza, quelle di riduzione ad una attivazione, quelle di idrolisi ad una conservazione dell’attività e quelle di coniugazione ad una inattivazione.
  • Le reazioni di I fase spesso trasformano i substrati esogeni in derivati più idrosolubili. Tuttavia la loro funzione primaria è quella di aggiungere o di “esporre” gruppi funzionali –OH, -SH, -NH2 , -COOH nella molecola del composto che viene biotrasformato; la presenza dei suddetti gruppi funzionali è necessaria xchè il composto possa subire ulteriori processi metabolici attraverso le reazioni di fase II.

Biotrasformazione

  • Gli enzimi di fase I che aggiungono od espongono gruppi funzionali sono maggiormente localizzati a livello del REL. (Sono enzimi di membrana dato che, come è noto, il RE è fondamentalmente una membrana composta di lipidi e proteine; ciò va sottolineato in quanto i substrati lipofili degli enzimi biotrasformanti si distribuiscono preferenzialmente nelle membrane lipidiche).
  • Le reazioni di fase II sono reazioni biosintetiche nel corso delle quali il composto esogeno come tale (o un metabolita derivante da biotrasformazione di fase I) viene coniugato con una molecola endogena (ac. glucuronico, ac. acetico, ac. solforico, glicina, glutamina, ornitina….) fisiologicamente adibita all’eliminazione di prodotti endogeni con i quali si combinano per formare composti più facilmente eliminabili perché più solubili e più ionizzati a pH fisiologico.

Definizione di biotrasformazione: trasformazione chimica dello xenobiotico all’interno dell’organismo animale mediante reazioni catalizzate da enzimi.

Le reazioni di biotrasformazione possono:

  • Inattivare
  • Attivare
  • Conservare l’attività di uno xenobiotico

I prodotti della biotrasformazione (metaboliti) sono maggiormente idrosolubili rispetto si composti di partenza (principi attivi o composti parents).

Enzimi microsomiali

  • Enzimi che derivano dalla frammentazione del reticolo endoplasmatico.
  • Il citocromo P-450 è un sistema enzimatico ossidativo (monoossigenasi a funzione mista) deputato alla biotrasformazione di molti xenobiotici: esso rappresenta il 20% delle proteine del REL.
  • Con il termine cotocromo P-450 si indicano un gruppo di emoproteine che differiscono tra loro nel peso molecolare e nello spettro di assorbimento del CO a cui si legano. Es: P-450; P-448; ecc.

Citocromo P-450

Il citocromo P450 catalizza le reazioni di ossidazione

NADPH + H+ + O2 + RH -> NADP+ + H2O + ROH

Gli enzimi (famiglia di cit. 450) che catalizzano la reazione sono definiti monossigenasi, in quanto 1 atomo di O2 è introdotto nel substrato oppure ossidasi a funzione mista poiché contemporaneamente si verifica l’ossidazione del substrato e la riduzione di 1 atomo di O2 ad H2O.

BIOINATTIVAZIONE E BIOATTIVAZIONE

Poiché gli enzimi di fase I e di fase II modificano le sostanze chimiche trasformandole in prodotti che possono più facilmente essere escreti, si usa comunementendefinirli enzimi detossicanti. Tuttavia, la biotrasformazione può talora condurre a metaboliti più tossici del composto di partenza.

Es.

  • parathion -> paraoxon
  • zearalenone -> zearalenolo

Altre volte, il metabolismo di una sostanza porta alla formazione di intermedi (epossidi) altamente instabili e reattivi come nel caso, ad es., degli ipa e delle aflatossine che possono dare inizio ad una serie di eventi che hanno come esito la morte cellulare, lo sviluppo di tumori, danni teratogeni,….

Principali organi di biotrasformazione

CAPACITA’ METABOLICA -> ORGANO

  • Elevata -> Fegato
  • Media -> Polmone, rene, intestino
  • Bassa -> Pelle, testicolo, placenta, surrene

CELLULE A PIU’ ELEVATO CONTENUTO DI ENZIMI DI BIOTRASFORMAZIONE NEI VARI ORGANI

ORGANO -> CELLULE

  • Fegato -> Cellule parenchimali
  • Rene -> Cellule del tubulo prossimale
  • Polmoni -> Cellule di Clara; Cellule di tipo II ; Cellule nasali
  • Intestino -> Cellule della mucosa
  • Cute -> Cellule epiteliali
  • Testicolo -> Cellule dei tubuli seminiferi; Cellule del Sertoli
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